《Neurology India.》杂志5-6月双月刊刊载[May-Jun;68(Supplement):S129-S133.]俄国莫斯科Peoples" Friendship University of Russia的Abdali A, Astaf Eva L, Trunin Y等撰写的综述《立体定向放射外科者放射治疗治疗库欣病的现代方法。Modern Methods of Stereotactic Radiosurgery and Radiotherapy for the Treatment of Cushing Disease.》（doi: 10.4103/0028-3886.287663.）。
库欣病是由垂体肿瘤引起的促肾上腺皮质激素分泌增加，导致皮质醇通过肾上腺皮质慢性分泌过多所致。内镜下经蝶窦腺瘤切除术是治疗本病的首选，且疗效最佳。然而，在神经外科手术切除(腺瘤切除术)后，皮质醇增多症没有缓解或复发，以及由于外科手术有医学禁忌症不能进行手术干预的情况下，放射治疗可作为替代或毗连（adjoining）治疗。在这篇文献中，我们回顾了不同的放射技术(传统的和现代的)的疗效，以及现代放射外科和放射治疗的可能的并发症。
引言
库欣病是由垂体促肾上腺皮质激素腺瘤引起的伴有ACTH激素慢性过量分泌的严重神经内分泌紊乱。促肾上腺皮质激素分泌增多会导致肾上腺皮质醇分泌过多，诱发内源性皮质醇增多症，临床表现为异常肥胖、高血压、生殖障碍、糖代谢障碍、骨质疏松症、认知障碍和行为改变。首选的治疗方法是经蝶窦腺瘤切除术。即使在专门的神经内分泌中心，缓解率也在65%到90%。在由于病灶处在手术无法到达的位置和无法缓解而导致不能完全手术切除的情况下、在最初缓解后复发的情况下、以及在有手术切除术禁忌证的情况下，放射治疗方式被认为是二线治疗。用放疗治疗库欣病（CD）由来已久，哈维·库欣（Harvey Cushing）是第一个用常规放疗治疗库欣病的人。在他之后，Alfred Pattison将氡粒子植入垂体窝，以辐射治疗病变。立体定向放射治疗的现代方法包括放射外科、大分割和标准分割放射技术，这些技术具有高精度，最大限度地符合病灶的辐射，最小限度地照射周围正常组织。在计划放射治疗时，使用现代神经诊断技术是非常重要的。本文综述了不同放射技术(传统/现代技术)的疗效，以及传统/现代方法治疗库欣病可能出现的并发症。
库欣病立体定向放射外科和放射治疗适应证
首次手术切除后未见缓解，特别是术后MRI随访未见病变，以及特定检查排除其他异位病变。
库欣病病变不能被完全手术切除，或病变侵袭周围重要解剖结构有无孔不入的行为（pervasive behavior）。
双侧肾上腺切除术后预防Nelson’s病。放射治疗可以防止促肾上腺皮质激素腺瘤的进行性生长，而促肾上腺皮质激素腺瘤是由于皮质醇抑制作用减弱而发生的。
不能耐受手术治疗措施作为一线治疗的患者。
对于不愿意接受手术的患者
治疗库欣病复发具有挑战性,重复手术切除是治疗方法的选择,但相比最初的手术，重复手术与较高的复发率相关,也与其他的并发症,如全垂体功能低下的的发生,持续的尿崩症,术后较高的脑脊液漏的发生率相关。复发库欣病的放射治疗治疗对大约2 / 3的患者是有效的，但也有相关的并发症，我们在这里会详细讨论。
立体定向放射外科（SRS）治疗库欣病
目前放射外科广泛应用于库欣病的治疗，采用直线加速器(LINAC、射波刀)、伽玛刀或质子加速器等，既可以控制病变的生长，且同时带来激素的缓解。
伽玛刀
第一台伽玛刀装置(GK；瑞典斯德哥尔摩Elekta生产)是由瑞典神经外科医生Leksell在1951年发明的。以这种模式，高剂量的辐射在单次疗程内以高精度照射到颅内靶区。这种现代的立体定向放射外科（SRS）治疗库欣病是有效的，不同作者的缓解率在35-83%之间。迄今为止最大型的研究包括278例患者，随访长达，据报道，伽玛刀SRS的皮质醇增多症的控制率接近80%，期间64%的患者出现最终缓解。该研究最重要的发现是达到抗分泌功效的时间长度是14.5个月，也也表明,在等待放射治疗的疗效的短时间内，应使用药物治疗控制皮质醇增多症。在Joshua D等人最近的一项研究中，当出现严重的皮质醇增多症时，建议使用伽玛刀的同时进行肾上腺切除术。同时使用这两种技术的主要因素是需要对皮质醇增多症加以急性控制。在文献中很少发现将伽玛刀放射外科治疗作为一线治疗,然而在由Gautam 等进行的研究中，分析22例在世界上不同的中心接受立体定向垂体切除术的患者,发现立体定向垂体切除术（stereotactic hypophysectomy）是有效的，且观察到68%的患者的皮质醇增多症得到控制。
基于直线加速器的立体定向放射外科治疗
很少有关于使用直线加速器治疗库欣病（CD）的报道。一项由P.J.Wilson进行的研究，将使用直线加速器方法的结果与使用旧的常规外放疗（EBRT）系统的结果作比较,相比较旧的外放射疗法(EBRT)系统的肿瘤生长控制率为46%的结果，有约83%的较好的肿瘤生长控制率,和较好的皮质醇增多症的控制率，放射治疗后显示出有显着较快的控制时间。在平均66个月(范围在0-183.6个月)后进行分析，5.6%的患者(基于血液中的皮质醇水平)和22.2%的患者(基于24小时收集的尿液中的游离皮质醇水平)观察到生化缓解。另外，25-36.1%的患者在收集24小时尿液期间，分别根据血液中的皮质醇水平和游离皮质醇水平发现有生化改善。需要进一步的研究来比较这种立体定向放射治疗方法在库欣病中的疗效，以及与伽玛刀和射波刀的治疗方法进行比较。
射波刀
射波刀(CK)是Adler等人在1987年开发的基于机器人的SRS系统。在该系统中，直线加速器具有6种不同的自由臂运动，可以在不使用立体定向框架进行辐射的情况下，对不同的病灶进行定位。由于无激素活性的垂体腺瘤更普遍，在对病灶非根治性切除术后使用。可能的并发症与其他SRS方法类似(最常见的并发症是垂体功能低下)。目前，关于射波刀（CK）治疗库欣病的数据很少。在Moore JM关于库欣病（CD）治疗的研究中，射波刀（CK）作为辅助治疗未能缓解或复发的皮质醇增多症患者。4例患者(57.1%)在12.5个月后平均达到皮质醇增多症的缓解。
质子治疗
质子治疗是使用高能粒子(质子而不是光子)的不同的辐射模式,在相当缓慢地穿过介质时失去能量,然后突然,在靶区位置，在它们的活动范围结束时，立即失去整个的能量(布拉格峰效应)。在这种形式的辐射治疗中，正常脑组织接受辐射的程度极低，同时靶区在辐射接受较高的剂量。对于需要治疗整个蝶鞍甚至是鞍区以外区域的大体积垂体腺瘤，这种方法被认为是更为有效的。
质子治疗可以采用单次分割立体定向放射外科治疗(PSRS)或多次分割立体定向放射治疗(PSRT)。质子治疗机很贵，很重，维护也很困难，不是到处都能得到，因此治疗的价格也很高，世界上只有几个中心有质子治疗机，但现在它越来越流行，用于治疗腺瘤。迄今为止，在库欣病治疗中的研究非常有限。在一项由Joshua H等进行的对38例诊断为库欣病的和Nelson’s综合症患者的研究中,52%(17)患者治疗后完全缓解的中位时间为18个月(5 -49个月),在中位随访62个月(范围1-36个月)的MRI中，没有发现继发肿瘤和视神经损伤、癫痫,或脑部损伤的临床证据,但所有这些病人会发生新的垂体激素障碍(垂体功能能低下)。该研究认为单次质子到立体定向放射外科（PSRS）是一种有效的治疗方式，具有显着的低的并发症发生率。
在俄罗斯进行的另一项研究中，98例库欣病患者接受了暴露剂量为80-90 Gy(50-110)的质子治疗，90%的患者在没有任何临床症状的情况下生化指标正常。在3年和5年后的随访中，94%的患者处于稳定缓解状态。
在另一项由WattsonDA等人对包括74例库欣病患者的144例患者进行质子治疗的研究结果中,随访期平均52个月（6-247.2个月）。在该研究中，皮质醇水平正常化被认为是达到生化缓解,而MR上肿瘤消失或缩小被认为是肿瘤得到控制。32个月后，54%的患者的皮质醇增多症得到缓解。在98%的患者中，肿瘤生长得到了控制。分别有45%和62%的患者在36个月和60个月后出现垂体功能减退。1例患者出现第III颅神经性（动眼神经）麻痹，并有后续的恢复；3例患者观察到有(额颞的)癫痫发作。
分割立体定向放射治疗（FSRT）
分割放射治疗方法有一定的适应证，主要用于大的垂体腺瘤患者，当视觉并发症的风险与到达视神经的放射剂量成正比时，与分割放射治疗相比，单次放射治疗的明确的大剂量会对视觉器官施加较大的辐射，因此分割立体定向放射治疗应该保留在病灶毗邻视交叉或视神经的情况下或者大于3厘米的情况下使用。
FSRT在3-33次分割中进行，总的焦点剂量为21-59.4 Gy。人们认为，与常规放疗相比，FSRT提供了更多的局部辐射暴露，而周围健康组织的负荷最小，降低了发生长期辐射并发症的风险。
文献中关于FSRT治疗库欣病（CD）的数据很少。在一项研究中，12例患者在神经外科切除术后接受FSRT，在治疗后平均29个月，有9 / 12例(75%)患者有激素缓解，在随访期间，56%的患者有持续缓解。在该项研究中，观察期间未见垂体缺乏症及其他放疗并发症。
在另一项研究中20例患者接受外科腺瘤切除术后有持续的皮质醇增多症,现代FSRT(直线加速器)治疗使用45 Gy的平均剂量, 25次分割,肿瘤的生长控制率 为95%,平均随访37.5个月(从12 - 144个月),经过20个月的观察，75%的患者被观察到有激素缓解。
放射治疗库欣病的并发症
在治疗库欣病时,尽管出现新的和现代的放射治疗方法,但会发生有辐射引起的并发症的风险，如发生垂体功能低下，破坏周围的神经和血管,良性病变恶性转化或发生继发(放射性)肿瘤。
垂体功能低下
在放疗对垂体病变的不良反应中，垂体功能低下是最常见的副作用，这与放疗后的时间长短直接相关。在平均31个月(范围4-132个月)的SRS放射治疗中，有29.7%的患(范围0-69%)会遇到这种并发症。这相对低于旧的XRT放射治疗方法的38.4%(范围0-58%)的并发症率。
垂体功能低下发生率在放疗后随时间延长时而增高，后升高可达50%-54%。随着垂体功能低下的发生，适当的激素替代治疗是必要的。当进行放射治疗计划时，将垂体从一般肿瘤组织中分离出来的能力，可以减少正常腺体的放射负荷，同时将垂体功能低下的风险最小化。
放射诱发的对视觉通路的损伤
即使在现代放射治疗模式下，辐射诱发的对视神经的损伤已显着减少，但仍可由于对邻近视觉器官的病变进行高剂量的辐射而遇到这类并发症。为了减少这一并发症的发生，最大的视神经点剂量应保持在(6-10Gy)SRS治疗的范围内，以避免对视觉器官的损害。辐射对其他颅内神经的损伤是非常罕见的，但当接受辐射的病变位于侧放的海绵窦时，就可能发生。反复接受放射治疗的病人，以及先前有颅神经损伤、糖尿病和血管疾病等共患病的，更容易发生颅神经损伤。
放射诱发的肿瘤
放射诱发的继发性肿瘤是非常罕见的，这种肿瘤的发生率在发展了较新的放射治疗模式后显着下降。在常规放射治疗方法中，放射治疗后10 -间，放射治疗引起的继发病变的发生率为2 -3%，最常见的肿瘤为胶质瘤和脑膜瘤。最近进行了一项大型多中心研究，以分析用现代立体定向放射外科方法放射治疗后继发颅内恶性肿瘤和良性肿瘤恶性转变的发生率。该项研究纳入了14168例因不同良性病变接受SRS治疗的患者，结果表明，长期随访，患者发生恶性转变或继发颅内恶性肿瘤的风险较低，与普通人群发生原发性中枢神经系统肿瘤的风险相似。
少见的放射治疗并发症
在使用常规放射治疗方法的文献中，曾有关于放射导致颞叶坏死的报道，而使用现代立体定向放射治疗方法对脑组织的损伤则非常罕见，甚至不到1%。这些可能是临床无症状的，或目前情况加重的患者。
再程放射治疗后，放射诱发局部脑组织损伤的风险增加。颈动脉狭窄有时也可能是一种非常罕见的辐射引起的并发症。
在对331例有激素活性和无活性的垂体腺瘤采用传统放射治疗的分析中，报道的5,10,的卒中风险发生率为4%、11%和21%。与正常人群相比，卒中的频率高出4.1倍。
在Sherlock M等人的研究中，对501例接受常规放疗并出现放疗后低皮质激素血症的肢端肥大症患者进行检查，发现与一般人群相比，标准化死亡率显着提高。死亡率的增加与脑血管并发症有关。
结论
立体定向放射治疗对于接受非根治性手术切除的库欣病患者仍是一种有效的治疗方法。SRS和FSRT均能很好地控制85-100%的肿瘤生长，75%的皮质醇增多症会得到缓解，但仍有复发的可能。在现代临床实践中，单剂量16-25Gy的SRS治疗可能是小垂体腺瘤库欣病患者，或在非根治性腺瘤切除术后有海绵窦肿瘤组织残留的患者的最有效的治疗。
对于靠近或累及视交叉和视神经的垂体大肿瘤，首选FSRT。
使用SRS可以更快地缓解皮质醇增多症，降低垂体功能低下的发生率。无论采用什么方法来达到这个目的，所有患者都需要药物治疗来控制皮质醇增多症，然后才能通过放射治疗来控制超量分泌。
放射治疗后，长期(终生)观察是必要的，以确定库欣病的可能的复发，以及放射后并发症的发生。
垂体功能低下是最常见的迟发并发症，而其他放射治疗并发症的发生率非常低。在有垂体功能低下的情况下，适当的激素替代治疗是必要的。
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