【Nature综述】目前脑转移瘤的治疗方法（3）：预防性颅脑照射 立体定向放射外科治疗

《NatureReview.ClinicalOncology》杂志2月20日刊载美国Cleveland Clinic的Suh JH, Kotecha R, Chao ST等撰写的综述《目前脑转移瘤管理方法。Current approaches to the management of brain metastases.》(doi: 10.1038/s41571-019-0320-3. ）。

脑转移瘤是一种非常常见的癌症表现形式，由于其与不良的临床结果有着一致的联系，因此历来被认为是一种单一的疾病实体。幸运的是，我们对脑转移瘤的生物学和分子基础的理解有了很大的进步，产生了更精细的预后模型（more sophisticated prognostic models）和多种与患者相关和疾病特异性治疗模式（disease-specific treatment paradigms）。此外，治疗设备已从全脑放射治疗和外科手术扩展到包括立体定向放射外科、靶向治疗和免疫治疗，这些治疗通常是序贯使用（sequentially）或联合使用。神经影像学的进展为在早期癌症诊断时准确筛查颅内病变、在治疗期间精确定位、以及通过合并功能成像帮助鉴别治疗效果和疾病进展提供了新的的契机。考虑到脑转移瘤患者可采用的众多治疗选择，强烈建议采用多学科方法来个体化治疗每个患者，以努力提高治疗比（the therapeutic ratio）。考虑到目前在脑转移瘤患者可采用的最佳序贯治疗方案（the optimal sequencing of the available）和扩大治疗方案（expanding treatment options）方面仍然存有的争议（the ongoing controversies），开展临床试验（enrolment in clinical trials）对增进我们对这一复杂和常见疾病的了解至关重要。在这篇综述中，我们描述了诊断的关键特征，风险分层和在治疗和管理脑转移瘤患者的现代范式（modern paradigms），并提供了对未来研究方向的推测。

要点

●许多与患者相关和与疾病相关的预后标准已经将分子谱纳入分类模式，在诊断脑转移瘤后对患者的预后评估时应予以考虑。

●脑转移瘤的基因组分析已经获得了关于潜在可操作的基因组改变的重要信息，这些改变可能在原发性肿瘤或颅外转移瘤中检测不到。

●不断发展的放射治疗技术，如海马保护性全脑放射治疗(WBRT)，减轻了治疗后神经认知功能下降的风险。

●立体定向放射外科(SRS)治疗是目前治疗局限性或多发性脑转移瘤的主要方法，当其与某些免疫治疗药物或靶向治疗相结合可能产生协同效应。

●对于接受脑转移瘤切除术的患者，术后的立体定向放射外科（SRS）治疗是全脑放疗（WBRT）的替代方案，可以降低神经认知功能下降的风险；然而，术前立体定向放射外科（SRS）治疗可能更有利于降低放射性坏死和软脑膜病变的风险。

●针对非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者的靶向治疗和免疫治疗的发展，极大地改变了脑转移瘤患者的治疗。

预防性颅脑照射

特别是对治疗效果良好的局限期（limited-stage）的小细胞肺癌（SCLC）患者，预防性颅脑照射（PCI）可用于预防脑转移瘤的发生。在对987例具有这些特点的SCLC患者的7项临床试验的数据的荟萃分析中，接受预防性颅脑照射（PCI）治疗的患者3年总体生存率（OS）改善5.4%，从15.3%提高到20.7% (P = 0.01)。不良事件的风险,如神经毒性,需要考虑相对于生存获益,但是鉴于相对较低的神经毒性发生率，与局限期的SCLC患者不接受PCI治疗的相比，PCI治疗似乎带来更好的质量校正的寿命预期（confer better quality-adjusted life expectancy），(质量校正寿命预期4.31年相比不接受PCI的3.70年) 。欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的一项研究中包括286例处于广泛期（extensive-stage）的SCLC患者，PCI组的脑转移瘤风险为14.6%，对照组的脑转移瘤风险为40.4% (P < 0.001)。对照组脑转移瘤的高发生率和PCI治疗后所达到的降低的发生率转化为1年总体生存率（OS）的改善，从13.3%提高到27.1% (P = 0.003)。然而，来自日本的一项更近期的研究的数据，包括224例患者，没有证实这些生存获益(PCI组的中位数总体生存期[OS ]11.6个月相比观察组的中位数[OS]13.7个月;HR 1.27, 95% CI 0.96-1.68;P = 0.094)。尽管接受PCI治疗的患者随后发生脑转移瘤的发生率明显降低。与EORTC试验不同的是，在这项研究中，研究人员在随机化之前使用MRI证实不存在脑转移瘤。在RTOG 0937试验中，接受PCI治疗广泛期SCLC的有≦4处颅外转移瘤的患者，被随机分配到巩固性放疗组（consolidative radiotherapy），和观察组，并互相比较。巩固放疗虽然没有改善1年的总体生存率(PCI60.1% 相比PCI 巩固性放疗50.8%；P = 0.21)，但延缓了疾病的进展。对接受切除术的SCLC患者、有多种合并症的老年患者和经常接受MRI检测的患者，PCI的益处更是有争议性的。综上所述，对于全身治疗效果良好的局限期SCLC患者，建议行预防性颅脑放疗；然而，对于具有广泛期SCLC或其他有预后较差的特点的患者，这种方法仍存在争议。随着治疗模式的发展，将免疫检查点抑制剂与颅内突破性治疗（intracranial penetration）相结合应用于这一患者群体，但这类治疗如何改变脑转移瘤的风险，如此，PCI的作用目前仍不清楚。例如，免疫治疗降低脑转移瘤的发生率可能改善总体生存率，从而抵消PCI的益处。

对PCI的最佳剂量也进行了研究。当标准的PCI剂量25 Gy 10次分割比与较高剂量的36 Gy，以每日分割2Gy或每天两次，每次分割1.5 Gy ,相比较，2年内的脑转移瘤发生率无显著差异(29%相比23%，HR0.80,95%可信区间0.57 =1.11;P = 0.18)。值得注意的是，高剂量组的总体生存率（OS）较低，2年总体生存率（OS）为37%，而标准剂量组为42% (HR 1.20, 95% CI 1.00-1.44;P = 0.05)，推测高剂量组中与癌症相关的死亡率较高。基于这些发现，25GY,10次分割仍然是SCLC患者的标准PCI的剂量。

基于来自单中心队列的有希望的数据，PCI也被研究用于局部晚期NSCLC患者。在RTOG 0214试验中，我们研究了PCI(30 Gy，15次分割)对以总体生存期（OS）为主要终点的III期局部晚期NSCLC患者的作用。PCI将5年和脑转移的发病率从观察组的28.3%降低到PCI组的16.7% (HR 0.43, 95% CI 0.24 -0.77；P = 0.004)。然而，PCI并没有导致5年总体生存率（OS）的显著差异，在两组中均为约25%。在另一项III期临床试验中，De Ruysscher等随机分配175例III期NSCLC和控制原发性疾病的患者接受PCI治疗，采用不同的分割方案或观察。PCI显著增加出现症状性脑转移瘤的时间(HR 0.23, 95% CI 0.09 -0.56;P = 0.0012)；在48.5个月的中位随访期中，PCI组中只有7%的患者出现症状性脑转移瘤，而与此相反，对照组中只有27.2%的患者出现症状性脑转移瘤(P < 0.001)。尽管两组在6、12和18个月时的得分相似,PCI组3个月时生活质量显著下降(QOL 73分相比87分,P = 0.0017)。基于这些研究的结果，尽管有证据表明PCI可以降低脑转移瘤的风险，但不推荐NSCLC患者使用。

立体定向放射外科治疗

几十年来，全脑放疗（WBRT）是治疗脑转移瘤患者最广泛使用的治疗方法；通过对SRS治疗与SRS WBRT治疗比较安全性和有效性这种趋势迅速改变了过去十年对从随机试验中数据得出的与WBRT相关的认知功能障碍的担忧(表1)。这些研究确实显示不进行全脑放疗（WBRT）颅内失败复发的风险没有增加,但也没有相应的缩减总体生存期。最近来自黑色素瘤脑转移瘤患者的数据表明，与观察相比，全脑放疗（WBRT）并没有降低远处颅内治疗失败的风险，但确实引起HVLT-R评分的下降。在过去的十年中，单纯SRS治疗就已经成为一般状态良好和1-4处新诊断的脑转移瘤患者的标准治疗。SRS现已被美国放射肿瘤学学会(ASTRO)和国际立体定向放射外科学会(ISRS)共识指南所推荐，因为与全脑放疗（WBRT）不同，SRS治疗不会折损生存期，也不会显著增加神经认知毒性。与有侵袭性、需要住院治疗的手术不同，SRS治疗是一种门诊治疗措施，患者一般的耐受性都很好。虽然存在争议，但颅内进展也可能导致神经认知功能的丧失。例如，根据NCCTG 试验的结果，63.5%仅接受SRS治疗的患者存在神经认知功能丧失。此外,对1-3处脑转移瘤、超过10处的脑转移瘤，以及预后<6个月的患者，相比SRS联合全脑放疗的成本效益，SRS治疗的卓越的成本效益，已经在美国医疗保健系统中得以证明。由于费用和偿还制度的不同，尚不清楚这种负担能力在其他国家如何转化。

表1 |选择性SRS和/或手术 WBRT的随机试验，提供的生活质量和神经认知功能变化的数据

从全脑放疗转换到术后和术前放射外科治疗

如前所述，切除单发脑转移瘤病灶后的术后全脑放疗WBRT被认为是护理标准的医疗方法。由于对与全脑放疗相关的神经认知后遗症的关注程度越来越高，两组独立的研究人员报告他们各自单中心术后对瘤腔的SRS治疗以避免全脑放疗的有害认知影响。

对报道的有利经验的汇总引导出具有不同主要终点的多个III期试验。在联合多中心N107C试验中，已切除脑转移瘤的患者被随机分配接受术后全脑放疗（WBRT）或术后瘤腔床立体定向放射外科（SRS）治疗，照射切除的瘤床，其边缘扩展为2毫米，同时应用SRS治疗任何额外附加的完整的脑转移瘤。本试验显示术后SRS治疗较术后全脑放疗（WBRT）更能保留神经认知功能。一项MD安德森癌症中心的研究人员进行的单中心研究随机对接受1-3处脑转移瘤切除术后的患者的瘤腔进行SRS治疗或采取观察与SRS治疗照射剩下的完整的脑转移瘤,主要终点是随着时间过去，手术瘤腔的局部复发。被分配接受观察的患者1年的局部控制率为43%，而接受术后瘤腔SRS治疗的患者1年的局部控制率为72 %(P = 0.015)。在EORTC 22952- 26001研究中，研究人员将辅助WBRT的表现与对1-3处脑转移瘤患者的SRS治疗或手术后观察的结果进行比较，结果显示两组患者的功能独立性持续时间相似，而功能独立性是主要终点。最近，发表的JCOG0504试验的结果表明，在手术切除的1-4处脑转移瘤患者中，相对于全脑放疗（WBRT），补救性SRS治疗显示非劣效性，在总体生存期（OS）的主要终点(两组的中位时间为16.5个月)上没有显著差异。这些研究证实SRS治疗是一种有效的辅助治疗方法，可以降低手术切除后肿瘤瘤床局部失败的可能性。

术前SRS治疗也被探索作为手术切除的辅助手段，因为与手术后切除瘤腔的外形勾画相关存在困难，包括与全脑放疗（WBRT）相比有更高的局部失败率，以及软脑膜扩散和放射性坏死的风险。此外，随时间变化的瘤腔的形状和大小以及肿瘤在手术道和硬脑膜中种植播散的风险，使瘤腔结构的勾画不那么明确。对N107C试验中局部复发数据的解释表明，与WBRT相比，SRS治疗中瘤腔靶区勾画的变化可能会导致局部瘤床控制较差。为了尽量减少术后靶区勾画的多变性，由10位国际公认的专家组成的小组制定了勾画的指南共识，他们使用来自10位不同患者的CT图像独立地勾画临床靶区体积。8个患者的影像的一致性很高，只在对有幕下病变和接近横窦及硬脑膜病变的影像存在差异。人们还担心，尤其在后颅窝软脑膜病(LMD)的播散可能与瘤腔SRS治疗关。因此，研究人员开发了术前技术，旨在解决可能不一致的靶区勾画，这在有完整的脑转移瘤的患者比术后瘤腔的患者中更为明确。从理论上讲，术前治疗也可以减少放射性坏死和软脑膜病变(LMD)播散的风险。关于这种技术的应用报告正在出现，并表明术前SRS治疗可以使LMD最小化(术前SRS治疗的发生率为3.5%，术后WBRT的发生率为9.0%;P = 0.66)，虽然术前SRS治疗的放射性坏死更为常见(分别为5.6%和0%)。需要对术前SRS治疗的作用进行更多的研究，理想情况下应该包括一项随机试验，比较术前SRS治疗和术后瘤腔SRS的表现，包括对肿瘤体积和组织学的分层。这样的试验还可以评估局部肿瘤瘤床的控制程度、放射性坏死的风险以及随后发生LMD的风险。同时,术前或术后SRS治疗的潜在优点和缺点，在很大程度上仍是理论上的(Box1)。两项III期试验(NCT03750227和NCT03741673)最近已开展,目的是比较术前与术后放射外科治疗的疗效与不同的主要终点(中枢神经系统复合终点事件[CNS composite end point events]和1年期无LMD的发生率（1-year LMD-free rate)。

Box1|术前SRS治疗相比术后SRS治疗

潜在优势

·加强局部控制

——改进靶区勾画

——杀灭作用

——改善氧合

·减少软脑膜病变

——杀灭作用

·减少放射性坏死

——减少非恶性脑组织受照的量

——大多数受照射的组织随后被切除

·改善了全身的控制

——增加全身治疗的时间

——免疫原性

潜在劣势

·缺乏病理证实

·影响伤口愈合

SRS：立体定向放射外科治疗

多发性(>4处)脑转移瘤的治疗

在先期使用SRS治疗治疗的背景下，所能治疗的脑转移瘤的最多数目的循证证据正在逐渐发展中。在SRS治疗的成型期，通常最多治疗1、2或3处脑转移瘤，这主要是受到实用型的限制。从1980年代中期到2000年代中期，早期应用SRS治疗一个以上的病灶是一门绝技（a tour de force）,要求基于锥形束准直技术(cone-basedcollimation)以及需要对每个靶区有特定的病人质量保证（needing patient-specific quality assurance）基于直线加速的SRS治疗(linear accelerator-based SRS）,或需要更换头盔和手工直直器塞孔的早期伽玛刀放射外科治疗平台机型,,难于治疗数目多的脑转移瘤。最近，根据日本多中心伽玛刀经验的前瞻性数据报告，SRS治疗的适应证已经扩大到包括≦10处的脑转移瘤的患者。这表明，接受SRS治疗的有5-10处脑转移瘤的患者，其生存期与有2-4处脑转移瘤的患者的生存期相当(两组患者的中位总体生存期均为10.8个月)。类似地，一项多中心研究显示，接受SRS治疗的2-4处脑转移瘤患者与接受SRS治疗的5-15处脑转移瘤患者在总体生存期（OS）方面没有显著性差异(中位数分别为9.5个月相比7.5个月；logrank P < 0.01)，提示使用WBRT或SRS治疗的决定不应该仅仅基于≦15处病灶的患者的脑转移瘤数目。事实上，脑转移瘤总体累积体积>12或13 cm3可能比脑转移瘤总体累积数目更能预测总体生存期（OS）。

现代放射外科技术的进步已经能够治疗较多数目的脑转移瘤(如果需要的话，>10处)。目前，对可治疗的脑转移瘤的最多数目的主要限制包括：患者能耐受躺在治疗床上的时间；与同时接受较多数目的脑转移瘤治疗相关的向脑部照射的整体辐射剂量；以及目前，相比全脑放疗（WBRT），支持使用SRS治疗较多数目的新诊断的脑转移瘤的随机性研究尚缺乏证据。目前有几项研究正在探索SRS治疗≧20处脑转移瘤患者的疗效(表2)。

表2 |正在进行的SRS治疗与WBRT SRS治疗≦20处脑转移瘤患者的临床比较。

分割放射外科

直径>2厘米的转移瘤常常不能用单次分割SRS治疗进行局部控制。因此,使用分割放射外科治疗(2-5次分割),凭借SRS治疗分割放射生物学的优点，结合陡峭的剂量梯度和小的边缘扩展(margin)，已经作出探索以提高局部控制的程度,尽可能减少并发症的风险,并提供一个替代手术。已发表的关于多次分割和分阶段放射外科治疗的报告显示，与单次分割方法相比，局部控制水平有所改善，有可接受的毒副作用率。例如，Minniti等比较对直径2>厘米的脑转移瘤患者应用15-18Gy剂量的单次分割SRS治疗与3次分割27Gy剂量的SRS治疗作比较，表明分割SRS治疗能提供较好的局部控制率(77%相比91%；降低放射性坏死的风险(18%相比9%；;P = 0.01)。在一项涉及大的(>直径3厘米)脑转移瘤患者的剂量递增研究中，患者被随机分为三组，分别接受24 Gy、27 Gy或30 Gy剂量的SRS治疗。在这些剂量中，27 Gy似乎是最佳的治疗方案，因为30 Gy组的放射性坏死发生率较高(9%相比37%)，而24 Gy组的无进展生存期(PFS)较低(65%相比80%)。同样，据报道，间隔1个月的分期SRS治疗的6个月的局部控制率为88%，其中11%的患者有各种级别（any-grade）的副反应。需要进行进一步的调查来证实这些令人鼓舞的结果。一般来说，对于大的(直径>2 厘米)脑转移瘤患者，对于之前接受过SRS治疗后复发的转移瘤患者，对于有术后瘤腔或靠近敏感结构的脑转移瘤患者，可以考虑分割立体定向放射外科（SRS）治疗。

多疗程的放射外科治疗

单纯接受SRS治疗的患者可迅速发展出现新的脑转移瘤，因为SRS治疗不能在最初治疗时解决所有可能出现的微小疾病。此外，对于初次SRS治疗后病情复发的患者，尚不清楚最佳的补救性治疗方法。在对112例患者的资料的回顾性分析中，当SRS治疗在一线条件下照射切除瘤腔时，1年后发生远端处脑部失败新发的风险为54%，72%的患者未接受全脑放疗（WBRT）。由于担心WBRT的副作用，一些患者接受重复的SRS治疗疗程，以推迟使用WBRT:这一策略已经取得了良好的效果，这也使NCF(神经认知功能）和QOL（生活质量）得以维持。脑转移瘤速率(Brain metastasis velocity)是评价SRS治疗后远处脑部失败新发患者治疗效果的另一种方法。包括> 2600例患者的数据的对远处脑部失败新发模式的和先期SRS治疗后的多中心竞争风险分析（multi-institutional competing risks analysis），显示随着患者脑转移瘤数目的增加(P < 0.001)，病人的SRS治疗的剂量最低(P < 0.001),以及有黑色素瘤组织学的患者中(P < 0.001)远处脑部失败新发的风险也随之增加。未来的研究将有助于确定哪些患者最有可能受益于多个疗程SRS的治疗。

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