2. 肿瘤转移基因 | 生命奥秘

所有参与肿瘤转移事件的基因大致可以分为以下几类，即转移起始基因（metastasis initiation gene）、转移进展基因（metastasis progression gene）和转移毒力基因（metastasis virulence gene）（图1）。

所谓肿瘤转移起始基因，就是那些在原发灶部位或转移灶部位能促使已转化肿瘤细胞侵入周围组织并吸引支持性间质（supportive stroma）促进肿瘤细胞分散的基因。这些基因能够增强肿瘤细胞的活动力，如促进上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT），促进细胞外基质降解，促进骨髓原始细胞动员（bone marrow progenitor mobilization），促进血管生成以及帮助肿瘤细胞逃避机体免疫系统的杀灭等。比如EMT过程就受到机体发育过程的调控，而机体的发育过程又受到一系列转录因子，如TWIST1、SNAI1和SNAI2（也被称为SLUG）等的调控。还有一些因子参与决定肿瘤细胞的浸润，比如肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor, HGFR）信号通路组份，乳腺癌患者常见的异粘蛋白（metadherin），以及结肠癌中的转移相关结肠癌1基因（metastasis-associated in colon cancer 1, MACC1基因）等。肿瘤转移细胞的生长还会因为一些非编码RNA的抑制而启动，比如乳腺癌中的miR‑126和结肠癌中的miR‑335等。这些转移起始基因的表达以及它们靶点的表达都预示着患者的预后不佳。

处于循环系统中的肿瘤细胞侵入远隔器官的过程还包括细胞穿越毛细血管壁的过程以及在被侵入器官存活的过程。从原发灶处新鲜脱落的恶性细胞必须具有上述这两项能力才能成功形成转移灶。这些能力都是肿瘤细胞在脱离原发灶之后，由于某些基因被激活从而赋予转移细胞的。不过虽然这些基因是在转移过程中发挥作用，但是它们在原发灶细胞中可能已经能够大量表达了。我们将这些基因称为转移进展基因。

转移进展基因在原发灶与转移灶分别发挥的作用与由转移起始基因介导的肿瘤浸润过程完全不同。我们将在背景知识1和图3中详细介绍转移进展基因及其作用机制。由于人体不同器官毛细血管的结构与血管壁的组成情况，以及血管周围的组织情况各不相同，因此，针对不同转移器官（部位）的转移细胞的浸润能力、存活能力和定居繁殖能力也会有所差异。如此说来，在原发灶细胞中表达的能够促使肿瘤转移的基因应该能够向我们提供一些信号，帮助我们判断出肿瘤可能会转移到什么部位。

还有一些基因能够帮助肿瘤细胞在转移部位定居、繁殖，这些基因的表达就只有在肿瘤细胞成功转移到达目的地之后才能被检测到了。我们将这类基因称为转移毒力基因，因为这类基因的表达能够真正展现出转移肿瘤细胞的组织偏好性。比如，破骨细胞活动因子（osteoclast-mobilizing factor）、甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein, PTHRP）和白介素11（interleukin 11, IL-11）并不能为原发灶处的乳腺癌细胞提供任何帮助，但是它们能够帮助乳腺癌细胞转移到骨组织并形成转移灶。如果转移毒力基因的表达失控，得以大量表达，那么它们对细胞造成的影响就不仅会是像在基因组不稳定情况下那样造成随机的效应，而是会给肿瘤细胞造成一种稳定的选择优势，使肿瘤细胞非常适合在某种组织中生长。不过转移毒力基因无助于对肿瘤做出任何预测。

小贴士

肿瘤转移过程可以被看做由一系列先后发生的独立事件所组成，这些事件分别受到不同类型的肿瘤转移基因调控。

对于每一种肿瘤来说，它们肿瘤转移的动力学特征和转移靶点都是不一样的。

某些肿瘤具有很长的转移潜伏期，说明这些转移细胞在新的寄生地也发生了进一步的进化。如果肿瘤细胞在原发灶处就已经获得了它所需要的转移能力，那么它形成转移灶的速度就会快得多。

肿瘤转移细胞的组织特异性是由它们特异性的浸润和定居繁殖能力所决定的。

我们在制定治疗方案时应该认识到肿瘤转移潜伏期和组织特异性这两大特征的重要性。

背景知识1：能够调控原发肿瘤转移的因子

在原发肿瘤细胞里能调控肿瘤转移活性的基因也会表达，这似乎看起来很矛盾。为什么这些只会在远隔器官处发挥作用的基因在原发灶部位就开始表达，此时原发灶细胞并没有受到转移灶部位微环境的选择压力呀？根据最近的研究进展，我们可以得出多种不同的答案。原发灶肿瘤细胞中肿瘤转移起始基因会表达是因为肿瘤细胞要向外发展就需要有运动能力、侵袭能力、血管生成能力和免疫逃避能力。相比之下，原发肿瘤细胞里肿瘤转移进展基因的大量表达则有着更为复杂的机制。在试验中发现，乳腺癌细胞中如果有前列腺素G/H合成酶2（prostaglandin G/H synthase 2, PTGS2, 又名COX2）的表达，基质金属蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1）的表达以及表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor）的配体——外调蛋白（epiregulin）的表达都能促进血管生成。当这些基因有表达的细胞进入血液循环系统之后，这些基因还能增强肿瘤细胞移出血管进入肺实质的能力。这些肿瘤转移进展基因在原发灶肿瘤细胞内大量表达，是因为它们能通过一种特殊的效应帮助肿瘤细胞生长。但它们在转移灶细胞中表达后则会通过另一种效应帮助转移细胞生长。

肿瘤转移起始基因和肿瘤转移进展基因之间的划分并不十分明确。我们最开始认为，肿瘤转移过程的调控因子是针对一个进程发挥调控作用的，但实际上它们也可能会参与到对其它转移过程的调控之中。比如，低氧调控基因（hypoxia-regulated gene）——赖氨酰氧化酶基因（lysyl oxidase）被认为是导致人乳腺癌复发的元凶，但它最初被发现是因为它能够增强肿瘤细胞的侵袭能力。最近的研究表明，赖氨酰氧化酶在肺脏和肝脏系统中的分泌可能会通过细胞外基质的作用促进机体中的散播肿瘤细胞定居到这两个器官，因为细胞外基质可以通过招募CD11b骨髓细胞形成一个促进转移灶形成的微环境。

在另一些情况下，原发灶肿瘤细胞中促转移基因（pro-metastatic gene）的表达可能也是众多对原发细胞成瘤毫无帮助的事件之一。比如，这些促转移基因的表达可能是肿瘤细胞对肿瘤所处微环境中细胞因子的一种反应（图3）。骨髓前体细胞、内皮细胞、巨噬细胞以及其它骨髓细胞和间充质前体细胞等间质组成细胞都能释放旁分泌因子（paracrine factor）来应对恶性细胞。虽然这些信号中有一些信号也能帮助肿瘤细胞生长，但是还有很多信号对肿瘤细胞的生长没有促进作用，不过有可能能帮助肿瘤细胞转移。CCL5是由骨髓来源的间充质前体细胞分泌的细胞因子，该细胞因子浸润到乳腺癌组织中，能够促进肿瘤细胞转移到肺部，但不会影响原发灶肿瘤的发生过程。转化生长因子β（Transforming growth factor-β, TGFβ）是在肿瘤病灶微环境中表达量很高的细胞因子，它能诱导乳腺癌细胞中大量基因表达，比如血管生成素样因子4（angiopoietin-like 4, ANGPTL4）。该因子能破坏内皮细胞间的连接，但是对肿瘤细胞似乎没有任何帮助。不过肿瘤细胞离开富含TGFβ的原发灶之后继续表达ANGPTL4蛋白会增强它的侵袭能力，尤其是在肿瘤细胞达到肺血管之后。我们对其它类型肿瘤里的肿瘤转移进展基因还不清楚，尚需进一步研究。

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