【综述】颅脑放射外科治疗现状（一）：恶性肿瘤

在过去的半个世纪里，从Lars Leksell首次利用放射辐射来治疗深部的难以治疗的中枢神经系统（CNS）病变依赖，颅内立体定向放射外科治疗（SRS）已经成为神经外科医生和放射肿瘤学医生日益重视的工具。随着医学成像和放射技术的发展，放射外科已经从最早应用于运动障碍疾病的治疗，发展到广泛应用于各种恶性和良性适应证。放射外科（SRS）仍然是强大的、微创性的治疗方式，能为不同的患者人群提供新的干预手段。

《Chinese Clinical Oncology》杂志9月由Kevin L. M. Chua, David B. H. Tan, Melvin. L. K. Chua, Simon S. Lo主持编撰的专刊《立体定向放射外科进展Advances in Stereotactic Radio Surgery》中刊载[美国纽约Hofstra Northwell School of Medicine的Philip Gilbo, Isabella Zhang, Jonathan Knisely撰写的《脑部立体向放射外科：常见适应证的综述Stereotactic radiosurgery of the brain: a review of common indications》。（DOI：10.21037/cco..06.07）

在这篇综述中，作者将讨论放射外科的常见适应证，包括脑转移瘤、恶性胶质瘤、脑膜瘤、动静脉畸形（AVMs）、前庭神经鞘瘤、垂体腺瘤和功能性障碍疾病等多方面的应用，并考虑未来将放射外科治疗与免疫治疗结合应用的可能性。

简介

从Horsley 和Clarke在1908年提出“stereotaxis（定位）”这个概念来描述使用颅底标志和Cartesian坐标系统在猴脑中的靶点损伤,已经过去了100多年。最早是利用探针到达预先设定的颅内靶点，而无需经过繁复的手术解剖。在这些早期探索以后,随着医学的变化，在治疗中枢神经系统（CNS）疾病的过程中，“定位”的使用逐渐减弱和式微。立体定向在患者身上的第一次应用——在Horsley 和Clarke提出概念后的40年——是为了改进运动性障碍疾病患者的手术。

在20世纪50年代早期，由Larson Leksel首创,第一次尝试使用电离辐射来替代电极，Lekell将其称作“放射外科治疗”，最终创造出伽玛刀装置。在这个过程中，Leksell还尝试过质子束治疗和X射线源,但那个时候，这些技术在医学上是不切实际的。在1980年代直线加速器(LINAC)应用开始出现上升势头，是因为直线加速器的进步和改进能达到亚毫米级（submillimetrically）的精确治疗。随着这个领域的持续发展,在1973年提出一个新的术语“stereotactic(立体定向）”取代“stereotaxis(定位）”，源于认为手术的目的是使用探针或电极“触碰（touch）”所希望达到的位置。在1970年代和1980年代，采用CT和MR图像引导的高端影像技术有助于进一步定位放射外科的靶区。依靠早期的先锋探索,并通过成千的临床医师和物理师的奉献和努力,立体定向放射外科治疗（SRS）的领域和适应证在日益广泛的疾病谱中显着得到拓展。在这篇综述中，作者将研究放射外耳应用的常见适应证和所参与的领域，并讨论未来的潜在发展方向。

恶性脑肿瘤

脑转移瘤

脑转移瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，其发生率是原发性脑肿瘤的10倍。仅在美国，每年就有大约20万名患者被诊断为脑转移瘤，而且由于全身系统性疾病得到更好地控制，脑转移瘤的发病率一直在上升。在被诊断为癌症的患者中，20%-40%的患者会出现脑转移瘤。脑转移瘤最常见的原发性肿瘤是肺癌、乳腺癌、黑素瘤和泌尿系统癌症。

在常规使用磁共振成像进行定期监测之前，患者通常在出现头痛、恶心和呕吐、局部神经功能障碍、认知变化、共济失调和/或癫痫发作后，才被诊断为脑转移瘤。随着成像技术的广泛应用，患者在肿瘤尚小、无症状的情况下更容易被诊断出来。在T1-加权磁共振成像中，典型的脑转移瘤是对比增强强化的，通常显示为周边“环型增强”伴有中央坏死的较大的病灶。发病时，超过一半的患者出现3个或更多的脑转移瘤，其中大部分出现在大脑半球。脑转移瘤进展预示患者预后不良,近4000名患者的多中心研究分析接受如全脑放疗(WBRT)和系统性治疗等积极的治疗与如手术或放射外科治疗等局部治疗相结合,显示总体中位生存期(MS)7.2个月，根据患者年龄,一般身体状态（performance status）,颅外疾病负荷（extracranial disease burden）、肿瘤组织学等因素，中位生存期（MS）的范围在2.8 - -25.3个月。

对于有转移性癌症病史和影像学显示颅内转移瘤的患者，可在没有病理证实的情况下进行决定性治疗;然而，对没有先前的癌症诊断或颅内疾病病因不明的患者，在进行决定性治疗之前，可能需要进行全身检查和活检。有症状性的患者一旦确诊，就应开始使用类固醇激素药物，应用最低剂量的药物来控制神经系统症状。对于大型的（通常是指直径大于3厘米的）或有症状的脑转移瘤患者，手术通常被认为是一线治疗手段;然而，由于其他的合并症，广泛的颅外疾病负担，或多发性颅内转移瘤，许多病人并不是最理想的切除手术的适应证对象，。在这些情况下，可以考虑放射治疗，选择全脑放疗WBRT或立体定向放射外科治疗SRS。尽管全脑放疗WBRT已经被应用于治疗脑转移瘤数十年，但其治疗益处受到质疑。与单纯支持性护理的姑息治疗相比，缺乏数据表明全脑放疗有利于总体体生存期或生活质量改善。与单纯使用全脑放疗WBRT治疗相比，全脑放疗WBRT联合行放射外科SRS强化治疗（boost），是假设能改善局部控制，且被发现可以提高单发脑转移瘤患者的生存率，。多发脑转移瘤患者，放射外科SRS强化(Boost)治疗，能改善局部控制，但对总体体生存期未增加益处。

在手术后的治疗中，放射外科SRS治疗有限数目的脑转移瘤，也是一种可行的替代全脑放疗的方法，超过70%的患者可避免接受全脑放疗（WBRT）。对于上述患者，靶区勾画增加了另一个层次的复杂性。让切除瘤腔周围剂量下降到较低（shallower dose）可能是有益的：Choi等发现，适形计划较差的反而能达到更好的控制，随后报告称，在切除瘤腔边缘增加2毫米能显着减少局部控制失败（3%对比16%）。此外，放射外科SRS与手术的联系是一个正在积极研究的领域。Patel等报道对术前和术后进行放射外科治疗（SRS）的回顾性比较分析的早期结果，发现术前进行放射外科治疗的患者有显着减少软脑膜播散（leptomeningeal disease）和症状性放射性坏死的发生。国际放疗协作组（NRG）即将进行临床试验，以正式评估这一问题。

有限数目的脑转移瘤患者，使用放射外科而不联合全脑放疗，已经越来越多地应用于避免与全脑放疗WBRT相关的毒副作用。对于不进行全脑放疗，所关注点在于，从微小的肿瘤灶（microscopic tumor deposits）会让进展出现远处脑转移瘤的风险增加，可能损害神经功能和生存。一些随机性试验已经在评估联合或不联合使用全脑放疗进行放射外科治疗，联合全脑放疗WBRT，会改善局部和远处的脑转移瘤控制，但生存期不受影响。由欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）所进行的一项随机试验也评估了生活质量，并发现在没有接受联合全脑放疗WBRT的情况下，接受（外科手术或放射外科）治疗的患者的总体健康（global health）、身体机能（physical functioning）、认知功能和疲劳评分（fatigue scores）会得到改善。此外，另一项对放射外科治疗进行的随机性研究将神经认知功能保护作为主要终点，因为在未行全脑放疗组中神经认知功能的结果明显改善，研究在早期即已结束。根据循证I级证据表明，≦3个脑转移瘤的患者，仅接受放射外科SRS治疗的生存期是相同的，对这组患者，不进行全脑放疗WBRT已经被广泛认可。

在考虑应用放射外科治疗的安全性和实用性时，一个存在争议的话题是，“有限”数目的脑转移瘤的确切涵义。目前，仅用放射外科治疗≧4处脑转移瘤患者的最佳循证证据来自日本Leksell伽玛刀协会，他们对≦10处脑转移瘤患者仅用放射外科治疗。在他们的研究中，单发脑转移瘤的患者生存率最高;然而，5-10处脑转移瘤患者与2-4处脑转移瘤患者有相同的毒副作用发生率。来自匹兹堡大学的报告表明，治疗的肿瘤体积可能比单纯的脑转移瘤数目能更为有效地预测治疗结果。在这些研究中，NCCN采纳了放射外科SRS治疗3处脑转移瘤的方法。图1举例说明使用伽玛刀放射外科方法进行治疗。

图1对比增强T1 MRI成像显示多发肺癌脑转移瘤，使用伽玛刀立体定向放射外科治疗，边缘剂量20Gy。图中显示20和12Gy等剂量线。

关于剂量，对于即单次与多次分割治疗）脑转移瘤的放射外科治疗的最佳剂量-分割方案尚不清楚，而且在不同的治疗方案之间也没有作很好的比较。单次分割放射外科SRS的最常用剂量是基于RTOG 90-05的发现，该研究使用最大肿瘤直径作为剂量决定因素。肿瘤控制似乎与肿瘤受照剂量相关，大型肿瘤的局部控制率通常低于较小的肿瘤。对大型脑转移瘤，分割治疗方法可能具有优势。在一项回顾性分析中，肿瘤直径>2厘米的患者接受3次分割总共27 Gy或15-18 Gy的单次治疗，分割治疗的方法显示出更好的局部控制率（90%对比77%，治疗后1年）。其他分割方案（5次分割共35Gy，6次分割共36Gy，10次分割共40Gy）也能达到类似的治疗结果。在手术后的处置治疗中，也使用类似的剂量计划。斯坦福研究小组最近报告他们涉及3次分割的放射外科SRS治疗的I/II阶段剂量增加试验，发现2-4 cm的肿瘤残腔最大耐受剂量为27-30 Gy。利用放射外科治疗脑转移瘤的最佳治疗方法仍然是一个有待积极研究的领域。

多形性成胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤（GBM）约占所有原发性脑肿瘤的15%，和原发性恶性脑肿瘤的46%，老年白人男性中更为常见。尽管进行着积极的治疗，预期5年的总体生存率为5%，年轻时被诊断的患者的治疗结果较好。患者有既往接受过高剂量的电离辐射和与遗传变异相关的罕见综合征，才有确凿证据表明会增加GBM的风险。患者通常会出现头痛或癫痫发作，以及局部神经功能障碍和颅内压增高的症状。最有用的诊断成像是增强的T1-加权磁共振成像，以及T2加权和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列相对照，大多典型地展示为一个不规则的环型增强的病变伴周围脑水肿。

典型的胶质母细胞瘤的治疗是手术结合使用60 Gy针对受肿瘤浸润（infiltrated）的和手术切除的患侧脑部的外放射治疗(EBRT)，同时或辅助使用替莫唑胺temozolomide治疗。尽管在III期临床试验中对老年患者的较短的放射治疗疗程并未表现出生存期会缩短的结果。虽然进行积极的局部放射治疗，大多数复发都出现在病变主要部位的2厘米范围内。由于胶质母细胞瘤的广泛浸润性，使用放射外科作为主要治疗方法似乎是违反直觉的（counterintuitive），但这种疗法已经被作为在RTOG 93-05中增强疗法（boost）的一部分进行过研究。203名患者被随机分配到与病变体积大小相关的15-24Gy不同放射外科剂量治疗组中，然后接受外放射治疗EBRT到60 Gy，卡莫司汀BCNU化疗与单纯外放射治疗EBRT 60 Gy，联合卡莫司汀BCNU治疗作对比。在生存率上（14.7个月比14.2个月）,生命质量，或两组之间的治疗失败间没有发现差异。有批评指出，在这次试验中，“外放射治疗前的”放射外科强化治疗属于非标准化使用与标准的临床实践不同。尽管如此，该试验仍然是用来衡量评价这种干预方法的I级循证证据。

此外，一些小型前瞻性和回顾性的研究系列支持对复发的胶质母细胞瘤进行放射外科治疗，包括大分割的立体定向放射治疗或立体定向放射外科治疗，通常同时使用贝伐单抗，，遵循与RTOG 90-05相似的剂量计划方案，治疗预期的中位生存期为10-14个月，并得到医疗学会指南（society guidelines）的支持。需要进行更大规模的试验，如正在进行的RTOG 12-05试验，以使这种治疗方法正规化。当诊断胶质母细胞瘤复发时，对于没有广泛进展的患者，放射外科仍然是一个可行的治疗选择(viable option)。图2举例说明这种治疗处理方式。

图2显示复发胶质母细胞瘤结节，用直线加速器（LINAC）治疗24Gy,3次分割。图中显示24、22和20 Gy的等剂量线。

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