临床研讨：睾丸生殖细胞肿瘤

概要

睾丸生殖细胞肿瘤处于发育和肿瘤过程的交叉。它们的病因尚未完全阐明，但发病率的不同表明与遗传因素和环境因素的联合作用有关，而环境因素在生命早期占主导地位。在过去5年里，基于大规模全基因组关联研究的结果，在了解遗传易感性方面取得了实质性进展。睾丸生殖细胞肿瘤对放疗和化疗高度敏感，因而是所有肿瘤中预后最好的肿瘤之一。由于该类肿瘤主要发生在年轻男性，因此生殖功能的保护、治疗后的生活质量及后期影响是至关重要的问题。在本次研讨中，我们概述了睾丸生殖细胞肿瘤的流行病学、遗传学和生物学方面的进展。我们还总结了有关如何治疗睾丸生殖细胞肿瘤的共识，并着重讨论对幸存者的晚期治疗效果和生活质量认知的一些争议和改进。

引言

睾丸生殖细胞肿瘤占睾丸癌的大多数。我们介绍了最新的研究发现，包括新的诊断标记物、遗传学、表观遗传学、发病率趋势和危险因素，但侧重于临床管理。我们讨论了一些争议，包括对浸润前阶段的处理、对I期疾病的监测和辅助治疗、手术治疗以及减少治疗的后期影响的方法。我们也提供了一个治疗方案的概要，尽管治疗方案应该个体化以获得最好的结果。

组织病理学

睾丸生殖细胞肿瘤的特征是其具有组织学上巨大的异质性，这是因为它在很大程度上保留了多潜能性和异常的体细胞分化。这种异质性给几代病理学家带来了问题，因此提出了几种组织学分类体系。WHO分类系统是最常用的分类系统，即将发布的版本（）包括根据肿瘤病理生物学进行的最新命名法。睾丸生殖细胞肿瘤目前分为两大类型：原位生殖细胞肿瘤和非原位生殖细胞瘤（panel）。睾丸生殖细胞肿瘤的组织学和发病机制取决于起源的生殖细胞的发育阶段，并随个体发生的年龄而不同（图1）。

Panel：睾丸生殖细胞肿瘤的主要组织学类型

非侵袭性生殖细胞肿瘤（Non-invasive germ cell neoplasia）

• 原位生殖细胞肿瘤（GCNIS；以前的同义词：睾丸原位癌、生精小管内生殖细胞肿瘤未定类型）

• 性腺母细胞瘤（性发育障碍患者，也含有性基质成分）

来源于GCNIS的生殖细胞肿瘤（Germ cell tumours derived from GCNIS）

• 精原细胞瘤

• 非精原细胞瘤（非精原细胞生殖细胞肿瘤）

• 胚胎癌

• 畸胎瘤（青春期后型）

• 卵黄囊瘤（青春期后型）

• 绒毛膜癌和其他滋养细胞肿瘤

与GCNIS无关的生殖细胞肿瘤（Germ cell tumours unrelated to GCNIS）

• 儿童肿瘤

• 畸胎瘤（青春期前型）

• 卵黄囊瘤（青春期前型）

• 精母细胞肿瘤（诊断年龄中位数约50岁）

依据WHO对睾丸和睾丸旁组织肿瘤的分类

在这次研讨中，我们关注的是发生在青春期后的青少年和年轻成年人中最常见的睾丸肿瘤，这些肿瘤起源于原位生殖细胞肿瘤，以前称为原位癌、睾丸上皮内瘤或未分类的生精小管内生殖细胞瘤。这些肿瘤分为形态上同质的精原细胞瘤（约60%的病例，发病率峰值在35岁）和异质性非精原细胞生殖细胞瘤（高峰发病率在25岁），后者又称为非精原细胞瘤。非精原细胞瘤肿瘤可以由panel中列出的一种或多种成分组成。睾丸生殖细胞肿瘤包括精原细胞瘤和临床上分为非精原细胞肿瘤的非精原细胞瘤。

图1：与生殖细胞来源和年龄相关的睾丸生殖细胞肿瘤的发病机制

最上面一行显示健康的生殖细胞分化，红色为表达胚胎多能性因子的细胞类型。婴儿生殖细胞肿瘤被认为是由于PGC分化问题引起的。年轻成人的肿瘤（精原细胞瘤和非精原细胞瘤）发生于原位生殖细胞肿瘤细胞，其源于无法成熟为精原细胞的阻滞的生殖母细胞（性原细胞）。这些细胞在适应青春期后睾丸生态位的同时，逐渐获得次生基因组改变并转化为恶性生殖细胞。老年男性精母细胞瘤是由促进精原细胞存活或增殖的基因（如FGFR3和HRAS）的功能获得性突变引起的（至少在部分病例中）。经牛津大学出版社许可，修改并更新了Rajpert De Meyts 关于罕见睾丸生殖细胞肿瘤的信息。ICM=内细胞团. PGC=原始生殖细胞（原始胚细胞或原始性细胞）. YST=卵黄囊瘤.

发病率和死亡率

发病率因种族而异。斯堪的纳维亚国家最高，而非洲和亚洲国家最低（图2）。在整个20世纪末，欧洲裔男性发病率的增加幅度最大。在1973-77年及-07年期间，丹麦的发病率由每10万人7.0上升至每10万人10.1，挪威的发病率由每10万人4.5上升至每10万人10.5 ，而香港的发病率仅由每10万人1.3上升至每10万人1.5。在一些国家，发病率趋势与出生队列效应比日历效应更为一致，这表明与发病率增加相关的任何风险因素都会随着出生队列的变化而变化。

图2 睾丸癌的全球发病率

来源：国际癌症研究机构，GLOBOCAN .7报告的每年每10万名男性发病率。

自20世纪70年代以来，睾丸癌的治疗取得了巨大进展，睾丸癌的预后非常好，特别是在高收入国家。低发病率、低收入国家的死亡率往往高于高发病率、高收入国家。

流行病学危险因素

睾丸癌的发病机制具有显着的环境因素，但是外源性的危险因素的特征并未完全明确。一些疾病，包括隐睾、尿道下裂、既往的睾丸癌、精子发生障碍及睾丸癌的家族史都是危险因素。这些因素之间的关联，包括在同一个体中同时出现两种或更多种疾病以及在人群水平上的患病率关联，导致了睾丸发育不良综合征的假设，其可能起源于子宫内。这种综合征可以被认为是一种性发育障碍，尽管是一种轻微的形式。

的一项荟萃分析显示，除了隐睾症（优势比[OR]4.30，95% CI 3.62-5.11）外，与睾丸癌风险增加最一致相关的因素是既往腹股沟疝（1.63，1.37-1.94）、母体出血（1.33，1.02-1.73）、低出生体重（1.34，1.08-1.67）、胎龄短（1.31，1.07–1.59）、兄弟姐妹大小（兄弟姐妹越多风险越低；0.80，0.69–0.94）、第一个出生的孩子（1.08，1.01–1.16）或双胞胎（1.22，1.03–1.44）。鉴于性类固醇激素（特别是雄激素）在泌尿生殖发育中的重要性，一些研究者提出子宫内激素环境可能与风险有关，因此外源性激素和环境内分泌干扰物的作用受到关注。在与生殖细胞恶性肿瘤风险相关的46,XY性发育障碍中，有相当一部分是由胎儿雄激素不足引起的；这一机制也导致一些睾丸发育不全综合征的病例。因此，在早期发育过程中破坏雄激素信号的内分泌干扰物会增加睾丸癌的风险。

在内分泌干扰物中，有机氯化合物因其在环境中的持久性、在脂肪组织中的生物蓄积性及自20世纪初以来的广泛应用而备受关注。突出的例子包括杀虫剂二氯二苯-三氯乙烷（DDT）及其代谢物（如抗雄激素的二氯二苯-二氯乙烯）和工业冷却剂多氯联苯。一项资料回顾表明，有足够的证据支持睾丸癌与三种有机氯杀虫剂—二氯二苯二氯乙烯、顺壬氯和反壬氯之间的关系，但没有证据表明与多氯联苯有关。其他内分泌干扰物，如二乙基己醇、其他雌激素、双酚A和邻苯二甲酸酯的数据还不够。

在荟萃分析中与睾丸生殖细胞肿瘤危险相关的其他因素为青春期晚期（风险降低；OR 0.81，95% CI 0.73-0.89）和高成人身材（风险增加；1.13，1.07-1.19）。一些职业，如消防和飞机维修以及吸食大麻也可能增加风险。

遗传变异与易感基因

与睾丸生殖细胞肿瘤相关的两个特征性染色体畸变是12号染色体的多倍体化和扩增，通常表现为等臂染色体i（12）p。在少数基因中已经确认肿瘤DNA特定的突变或扩增，但只有KIT和RAS基因家族反复与不同类型的生殖细胞肿瘤密切相关。在高达25%的精原细胞瘤中检测到活化KIT突变，但在非精原细胞瘤生殖细胞肿瘤中非常罕见。KITLG是编码KITLG受体配体的基因，其常见的多态性变异似乎可以调节睾丸生殖细胞肿瘤的风险。

睾丸生殖细胞肿瘤的家族风险是癌症中最高之一。在迄今为止来自北欧的最大的基于人群的队列研究中，患有睾丸癌的男性其兄弟的患病风险增加3到8倍；而其儿子的患病风险会增加2到4倍。除了在PDE11A中罕见的有害变异外，尚未检测出特定于年轻成人睾丸生殖细胞肿瘤特有的致病性生殖系（种系）突变。此外，导致性发育障碍的基因突变，如AR与生殖细胞瘤的高风险有关。传统的连锁和病例对照研究并不能帮助识别风险位点。用候选位点方法检测到的最强的风险关联是Y染色体无精子症因子c区域的gr/gr缺失。在一些研究中研究了与类固醇激素信号和代谢有关的基因变异，但只注意到与AR、ESR2、HSD17B4和CYP19A1的变异有关，提示类固醇信号或代谢可能与睾丸生殖细胞肿瘤的发病机制有关。

通过识别与KIT/KITLG信号通路功能相关的其他易感基因座，如SPRY4、BAK1或PDE11A证实睾丸生殖细胞肿瘤与GWAS中发现的KITLG基因座之间显着关联。在黑人和白人人群中KITLG变异的不同频率可以解释—至少部分解释—睾丸癌发病率的种族差异。

到目前为止，在大约20个其他提供有用信息的多态性位点中，有两个特别引起关注：DMRT1和HPGDS。转录因子DMRT1在性别决定和减数分裂分裂的调控中起关键作用，即睾丸生殖细胞肿瘤中受干扰的途径。HPGDS编码前列腺素-D-合成酶，这是一种与性发育有关的信号分子；该途径可能是一些内分泌干扰物的靶点。睾丸生殖细胞肿瘤患者KITLG和DMRT1两个危险等位基因纯合子的可能性是其他男性的14倍，但临床筛查高危单核苷酸多态性需要更好地确认。

表观遗传学和胚胎学特征

动态表观遗传变化发生在胚胎干细胞和胎儿原始生殖细胞中。睾丸生殖细胞肿瘤中DNA甲基化和组蛋白修饰的模式与体细胞组织癌中的不同，并显示出发育模式（图3）。对睾丸生殖细胞肿瘤中5-甲基胞嘧啶基因组含量的研究表明，原位肿瘤和精原细胞瘤在整个基因组中持续去甲基化，而在非精原细胞瘤中只有少数印记基因和长散布重复序列1（LINE1）被去甲基化（图3）。肿瘤生殖细胞的基因组低甲基化是通过一种主动的去甲基化机制维持的，可能与胎儿生殖细胞中的情况相同。Wermann及其同事认为甲基化的程度可能是生殖细胞肿瘤对化疗敏感性的一个因素。染色质的状态可能决定DNA靶向药物如何有效地进入DNA结构，但这个假设需要进一步的研究。

图3：睾丸生殖细胞肿瘤和体细胞组织癌的DNA甲基化图谱

DNA甲基化程度用圆圈的比例阴影表示。红色阴影表示甲基化的DNA，而白色区域表示未甲基化的DNA。精原细胞瘤在整个基因组中显示一致的去甲基化，而在非精原细胞睾丸生殖细胞肿瘤中，印迹基因和LINE1未甲基化，但Alu序列显示高度甲基化。在非精原细胞生殖细胞肿瘤中注意到一些CpG岛甲基化。

睾丸生殖细胞肿瘤高表达癌胚抗原。全基因组微阵列筛选证实胚胎多能干相关基因POU5F1、NANOG、TFAP2C和LIN28在原位生殖细胞瘤变、胚胎癌和精原细胞瘤中的高表达。在睾丸生殖细胞肿瘤中表达的其他胚胎基因已经被确认。原位生殖细胞肿瘤和胎儿生殖母细胞（性原细胞）有几乎相同的转录组，表明原位肿瘤细胞被阻滞而转化为生殖母细胞（性原细胞）（图1）。

这些发现的临床意义在于，胚胎和胎儿标记物可用于鉴定睾丸活检、其他标本（图4）和精液中的前体细胞和肿瘤细胞，甚至在显性癌症发生之前。

基因表达，特别是在胚胎发育过程中，很大程度上依赖于非编码的microRNAs（miRNA），而在癌症和子宫内暴露于包括内分泌干扰物在内的外部因素的动物模型中，这一机制往往不受控制。生殖细胞肿瘤，包括原位肿瘤，在其miRNA谱方面与胚胎干细胞非常相似。数据表明，对胚胎miR-371–73和miR-367簇进行靶向miRNA血液检测可能具有很大的诊断价值。

原位肿瘤的诊断与治疗

原位生殖细胞瘤是无症状的，但在有隐睾病史或生育问题或两者都有的男性，在临床检查过程中进行睾丸活检时可以偶然发现。临床危险因素包括小睾丸（<12 mL）或睾丸萎缩、隐睾病史、微石症或形状不规则（如睾丸超声检查所示）及精子发生不良。大约5%的单侧睾丸生殖细胞瘤患者在对侧睾丸有原位瘤；而在那些有危险因素的人群中，尤其是有隐睾病史的男性，这一比例更高。因此，一些国家（如丹麦、德国）的临床医生在睾丸切除术时进行对侧活检，但这一做法在其他国家存在争议，在北美则不做。

欧洲泌尿外科协会建议在高危患者进行对侧睾丸活检。这种对侧活检也有助于精子发生的评估，但往往被忽视。一种非侵入性的诊断方法，例如精液涂片的免疫细胞化学，将是更好的选择，但现有的检测不够敏感。阴囊照射可防止原位生殖细胞瘤变发展为显性肿瘤。欧洲泌尿外科协会推荐总量为16–20 Gy（以2 Gy的分数计）。放疗会影响雄激素的产生；较低剂量（<20gy）有利于保留睾丸间质细胞功能，但可导致治愈率较低。放疗通常会破坏正常的生殖细胞。对于希望生育孩子的患者，治疗可以推迟，因为睾丸生殖细胞肿瘤通常需要很长时间才能从原位前体细胞发展而来。以顺铂或卡铂为基础的方案似乎可以降低双侧肿瘤的风险，但在一项经活检证实的对侧原位生殖细胞瘤的研究中，11例患者中有7例化疗失败。对于那些愿意接受定期随访的男性患者，特别是在加拿大和美国，建议不进行放疗的主动监测作为治疗选择。

图4 用于睾丸原位生殖细胞瘤和生殖细胞肿瘤的组织学诊断所选定的免疫组化标记物

原位生殖细胞瘤细胞胎盘样碱性磷酸酶染色（ALPP; A）；原位生殖细胞瘤细胞AP-2γ/TFAP2C染色（B）；保存在两个生精小管内的浸润性精原细胞瘤和原位生殖细胞瘤OCT4/POU5F1染色（C）及非精原细胞瘤胚胎癌成分的SOX2染色（D）图像（B）放大倍数更高；正常的生精小管被标记为norm。

显性肿瘤的诊断与分期

睾丸生殖细胞肿瘤通常表现为单侧无痛性睾丸肿块，经阴囊超声检查证实。经皮穿刺活检是禁忌的。患有播散性疾病的男性可表现为腰背痛、咳嗽、咯血或呼吸困难，但大多数无症状。在某些病例，男子女性型乳房可能是第一个症状。

术前应该检测血清肿瘤标记物—包括人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）、甲胎蛋白（AFP）和某些中心的乳酸脱氢酶（LDH）。β-绒毛膜促性腺激素主要由绒毛膜癌产生，浓度大于500IU/L通常与非精原细胞生殖细胞肿瘤有关。精原细胞瘤偶尔分泌少量这种标记物。甲胎蛋白由卵黄囊肿瘤和带有卵黄囊分化的胚胎癌分泌，在精原细胞瘤中从不升高。

原发性肿瘤的治疗方法是根治性睾丸切除术。手术睾丸切除标本的组织病理学评估是诊断的基础。对于罕见的良性肿瘤，部分睾丸切除术是一种选择，但不是对侧睾丸正常患者的诊疗标准。所有患者在治疗前均应进行精液冷冻保存。经睾丸切除术诊断后，应根据国际抗癌联盟及国际生殖细胞癌合作组(IGCCCG)的TNM分类协议进行临床分期和风险分层。在转移的组织病理学危险因素中，最重要的是血管或淋巴管浸润、或两者兼而有之、单纯胚胎癌的存在和睾丸网的侵袭。

睾丸切除术后，在没有转移病变的情况下，升高的血清肿瘤标记物β绒毛膜促性腺激素（半衰期1-3天）和甲胎蛋白（半衰期5-7天）应该恢复至检测不到的浓度。淋巴扩散至腹膜后是最常见的转移途径。病人应行腹部、骨盆和胸部CT检查。对于腹膜后监测，MRI可能是CT的一个很好的替代，目前正在随机试验中进行评估。PET在肿瘤的初期分期中并没有作用。

I 期疾病的治疗

大约75%的睾丸生殖细胞肿瘤（80%的精原细胞瘤和60%的非精原细胞瘤）是在临床I期发现的。仅睾丸切除术就可以治愈80%的精原细胞瘤和70%的非精原细胞瘤，而且标准的诊疗已经越来越转向主动监测。

I期精原细胞瘤复发率为13-19%。尽管患者的年龄和肿瘤大小之间存在明显的相关性，但主要的病理学危险因素仍不明确。对腹膜后淋巴结的辅助放疗是标准的治疗方法，但在很大程度上已被放弃。其缺点是仅通过睾丸切除术治愈的80％的患者进行过度治疗，这些患者会因辐射暴露而增加患二次恶性肿瘤、血管疾病和胃肠道疾病的风险。单剂量卡铂辅助化疗可降低2/3的复发风险（英国一项大型研究为3.9%），但仍然需要进行影像学随访。在临床数据的支持下，主动监测是目前指南中首选的治疗方案。

I期非精原细胞生殖细胞肿瘤患者有30%的进展风险，需要治疗。然而，现在已经确定了风险因素，这将使临床医生能够采用主动监测来预期地治疗低风险患者（他们需要治疗的可能性很小），并有可能预先治疗高风险患者。复发风险的预测主要基于原发肿瘤的组织学。淋巴血管侵犯已反复被确认为临床上进展的重要危险因素。单纯胚胎癌和可能的睾丸网侵犯也被报道为危险因素。尽管有监测，但仍有50%之多的与这些危险因素相关的非精原细胞生殖细胞肿瘤在没有辅助治疗的情况下会扩散。

高危患者也可以通过初始监测进行治疗，以避免50%的患者病情不会进展，但许多中心推荐采用一个（很少两个）周期的BEP（博莱霉素、依托泊苷和顺铂）进行预先的化疗。来自瑞典和挪威睾丸癌组的数据显示，一个周期后效果良好。

早期的腹膜后淋巴结清扫术很少适用于高危患者，越来越多地采用微创方法，包括腹腔镜手术。保留神经的技术可以降低精液排出量减少和不育的风险。美国（首选腹膜后淋巴结清扫术）和欧洲（通常为特殊病例保留手术）的建议有所不同。尽管手术可以进行病理分期，并减少了针对复发而对腹部进行连续影像学检查的需要，但至少有50％的患者不需要。

在淋巴结阳性的患者（II期），尽管大多数患者不管怎样疾病均不会进展，但两个周期的BEP辅助治疗可防止肿瘤扩散。腹膜后淋巴结清扫只能在专业的、大的中心进行—小中心的复发率和并发症率更高。因此，它不再被推荐为一种常规手术，特别是在欧洲。

所有治疗方案均可以治愈99％或更多的患者，但它们都具有非常不同的急性和长期副作用。减少并发症发病率是理想的，这就是为什么最初的主动监测已成为大多数患者的标准治疗。不论初始治疗如何，2年后复发的风险都很低，但应保持随访频率较少的监测5年或更长时间。关于最佳的随访方案尚未达成共识，并且患者的依从性和诊断性辐射暴露的连续成像是值得关注的。因此，在大多数指南中CT的频率已经大大降低。

转移性肿瘤的治疗

风险评估

自从采用以顺铂为基础的联合化疗以来，转移性睾丸生殖细胞肿瘤已有很高的治愈率。充分的风险评估—包括规范分期、预后因素分类和器官功能检查（尤其是神经系统、肾脏和听觉系统）—是播散性疾病患者选择治愈率最高、晚期毒性反应风险最低的治疗方法的优先事项。在一些指南和荟萃分析中已经讨论了生殖细胞肿瘤化疗的一些新进展。

局限于腹膜后淋巴结的转移性疾病可以发生在接受监测治疗的I期患者，或者在辅助化疗后很少发生。局限性小体积转移瘤的治疗应在个体基础上仔细地进行评估。腹膜后淋巴结清扫的局部治疗在非精原细胞生殖细胞肿瘤中作用不大，如同具有治疗目的精原细胞瘤的局部放疗一样。大多数患者接受全身治疗（3个周期的BEP），但这方面的讨论超出了本次研讨的范围。

一线化疗

BEP是标准的一线联合治疗方案，并且根据患者的风险类别而依据IGCCCG的预后因子分类分为3 - 4个周期进行。低风险（约60%）的患者将接受三个周期的BEP，而那些中风险（25%）或高风险（15%）的患者将接受四个周期的BEP治疗，其长期治愈率分别为90%、80%和50-60%（表）。已经进行了一些随机试验，以调查省略博莱霉素或用卡铂替代顺铂是否会降低低风险患者的毒性反应，或者在标准BEP中添加紫杉醇是否会提高中等风险患者的生存率：这些方法还不够成功，因此BEP仍然是标准的治疗方案。

5年

生存期

化疗

循证医学水平

预后良好：精原细胞瘤或非精原细胞生殖细胞肿瘤

90%

博莱霉素、依托泊苷和顺铂三个周期（或依托泊苷和顺铂四个周期）*

I B (IIA)

预后中等：精原细胞瘤或非精原细胞生殖细胞瘤

80%

博莱霉素、依托泊苷和顺铂（或依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂四个周期）*

IV (IB)

预后不良：非精原细胞生殖细胞肿瘤

50%

博来霉素、依托泊苷和顺铂四个周期（或依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂四个周期）*以及在博莱霉素、依托泊苷和顺铂第一个周期后标记物反应缓慢的患者的剂量强化治疗

IB

化疗是根据欧洲生殖细胞癌症共识小组。*博莱霉素禁忌证的替代治疗。该方案只包括第二次使用预防性粒细胞集落刺激因子（任何许可形式的骨髓生长因子）—例如，在发生中性粒细胞减少发热后。

表：精原细胞瘤或非精原细胞瘤生殖细胞肿瘤患者的化疗方案

对于预后不良的转移性疾病患者，已经进行了一些尝试，包括更换几种有效药物或增强依托泊苷和异环磷酰胺的剂量，使总生存率提高到50-60%以上。对于立即出现危及生命的转移性疾病（如大量肺转移）的患者，应延迟行睾丸切除术，并应立即接受化疗，包括一个周期的低剂量铂-依托泊苷联合治疗以达到稳定的病情，随后是四个周期的标准剂量的BEP或依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂。

自体造血干细胞支持的大剂量化疗已进行了2期和3期研究。在一项由欧洲癌症研究和治疗组织进行的随机试验中，研究人员将4个周期的BEP与4个周期的高剂量顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺进行了比较，但由于招募缓慢，这项研究不得不提前停止，因此生存率没有改善。在美国的组间试验中，联合使用高剂量卡铂、依托泊苷和环磷酰胺与标准BEP比较：生存率无显着差异。，法国生殖细胞肿瘤研究小组报告了一项3期研究的结果，在该研究中肿瘤标志物浓度在第一个BEP周期后缓慢下降的患者被随机分配到使用这种联合疗法的进一步治疗中，或采用基于顺铂-奥沙利铂的联合方案进行强化治疗。剂量强化组的进展减少了34%。这种方法可以考虑选择那些受益于强化的一线治疗的患者。对预后不良的非精原细胞生殖细胞肿瘤患者的处理是复杂的，并应该在三级转诊中心进行。

复发性和顺铂难治性疾病

大约15-20%的转移性睾丸生殖细胞肿瘤患者在一线化疗后会复发。这些患者中大约50%仍然可以通过补救性治疗而治愈。传统的二线给药方案要么是顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺，要么是更有效的紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂。大剂量补救性化疗主要以卡铂和足叶乙甙（依托泊苷）为主。

一项对来自38个中心的1980多名患者进行的荟萃分析显示，预后因素在补救情况下的重要性。在此项荟萃分析中，根据组织学、原发肿瘤位置、对一线治疗的反应、肿瘤标记物浓度和转移部位（肝、脑和骨）确定了复发患者的五个预后亚组。性腺原发性肿瘤而低浓度血清标志物、既往完全缓解或部分缓解且标记物正常化的患者预后最好；没有这些因素而肝、脑或骨转移的患者预后最差。这些亚组的2年无进展生存率从极高危组的6%到极低危组的75%不等。

在对高剂量和标准剂量化疗进行比较的第二项分析中，在几乎所有预后亚组中，高剂量化疗与10-15%的生存率相关。一项临床试验表明连续使用三个周期的高剂量卡铂和足叶乙甙（依托泊苷）比三个标准剂量诱导周期后，再加上高剂量卡铂、足叶乙甙和作为额外的烷基化剂的环磷酰胺，再加上自体血干细胞支持的效果更好而毒性更小。因此，基于卡铂和依托泊苷的序贯高剂量方案现在是全球许多中心的首选。一项全球性的临床试验—TIGER计划比较四个周期的标准紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂与诱导紫杉醇和异环磷酰胺，然后序贯高剂量卡铂和依托泊苷加自体血干细胞支持，以前瞻性地确定高剂量化疗的价值。对于标准剂量一线治疗和补救性治疗后复发的患者，应采用大剂量化疗作为二次补救，但长期生存率仅为20%。

在以顺铂为基础的化疗期间或之后立即发生癌症进展的患者，或抢救性大剂量化疗不成功的患者，前景令人沮丧。一些药物已被研究用于难治性疾病，但只有吉西他滨、奥沙利铂、紫杉醇和口服小剂量依托泊苷的单药有效率高达20%。德国睾丸癌研究小组研究了吉西他滨、奥沙利铂和紫杉醇联合用药，其有效率约为45%，并可使高达15%的患者得到长期治愈，尤其是在手术治疗的情况下。生殖细胞肿瘤的顺铂耐药与BRAF突变和微卫星不稳定性增加有关，提示DNA错配修复系统功能障碍。然而，尚未发现可用于靶向治疗的分子异常（畸变），对舒尼替尼、沙利度胺和三氧化二砷等药物的研究也未取得成功。据报道，在精原细胞瘤和非精原细胞瘤中都有PDL1高表达（肿瘤细胞平均>65%），这表明这些患者可能从抗PD1和抗PDL1抗体的免疫治疗策略中获益。

残留肿瘤的外科治疗

残留腹膜后肿块在精原细胞瘤患者中很常见。大约25%的残留精原细胞瘤明显活跃，但较小的残留肿块（<3厘米）似乎不太可能有残留活动性病变。残留率随手术时间的不同而变化，但还没有很好报道的数据。在许多专家中心，对有肿块的病人进行随访，以确保肿瘤在缩小；大多数病人不需要进行补救性手术就可以得到治疗。大的病变（>3cm）可以切除（在经验丰富的中心）或通过PET评估。1⁸F-氟脱氧葡萄糖PET可用于预测精原细胞瘤患者化疗后残余肿块中坏死与活跃肿瘤组织的存在，其准确率大于90%，因此在决定患者是否应进行二次切除时很有帮助。PET的阴性预测值似乎高于阳性预测值。

多达三分之二的晚期非精原细胞生殖细胞肿瘤患者对一线化疗完全缓解（定义为标记物正常和影像学上残存肿块直径<1 cm）。虽然一些研究者建议手术切除淋巴结，但这些患者被认为复发风险非常低，因此可以采用主动监测和对肿瘤标志物监测的随访。在两项大型研究中，9-13%的播散性非精原细胞生殖细胞肿瘤患者出现复发，3-4%死于进展性疾病。

残留肿瘤最常见的部位是腹膜后淋巴结。对于残留肿块大于1cm的患者应接受化疗后腹膜后淋巴结清扫术。如果由经验丰富的外科医生进行，这种手术的并发症率通常较低，除非疾病很严重或者与胸部手术联合进行。对于有小残留肿块的患者，化疗后保留射精功能的保留神经的腹膜后淋巴结切除术通常是可行的。同样的原理也适用于其他部位的残留肿瘤—通常是肺或纵隔。少数病人在化疗后会有明显但不完全的反应，并可能在接下来的几个月继续有反应。这些患者应该观察更长的时间，但是化疗耐药的睾丸生殖细胞肿瘤复发的风险要求终生监测（包括腹部影像学）。

残余肿块包含纤维化的坏死肿瘤（40-50%）、畸胎瘤（30%）或存活肿瘤（10%）。手术可提供有效的局部控制，并且45-77%存活的恶性肿瘤患者和75-90%的畸胎瘤患者可以治愈，这取决于切除的完整性。不幸的是，预后因素和影像学不足以识别在残留肿块中仅出现坏死的患者，而对于这些患者可以安全推迟化疗后腹膜后淋巴结切除术。许多患者的畸胎瘤保持惰性状态或生长缓慢（并可通过延迟化疗后腹膜后淋巴结切除术治愈），但一小部分畸胎瘤含有许多基因异常，并会转化为非生殖细胞恶性病变或导致晚期复发，这两种情况都可能是致命事件。

长期后遗症和生活质量

虽然睾丸生殖细胞肿瘤的治愈率很高，但长期后遗症仍然是一个令人担忧的问题。在急性治疗阶段之后，患者应有一个长期生存的诊疗计划，其中应考虑到罹患第二种癌症、代谢综合症，心血管疾病、雷诺氏综合症、听力障碍、周围神经病变、性腺功能减退和不育的风险增加。

最严重的晚期影响之一是增加了患第二种癌症的风险。以顺铂为基础的化疗或放疗会增加非生殖细胞恶性疾病的风险。据估计，膈下放疗后发生第二种癌症的风险增加了2.6倍，而化学疗法后增加了2.1倍。据报道，包括依托泊苷和顺铂在内的药物会增加患白血病的风险。在睾丸生殖细胞肿瘤的CT监测的已被认为会增加癌症风险，但这一假设尚未得到前瞻性的证实。有人认为睾丸生殖细胞肿瘤监测中使用CT会增加患癌症的风险，但是这一假设尚未得到前瞻性证实。

接受化疗或放疗的睾丸生殖细胞肿瘤患者患心血管并发症和代谢综合征的风险增加。在一份报告中，代谢综合征的风险增加了1.9倍；而接受联合化疗的男性风险最高。在一项基于人群的研究中注意到，超过15000名非精原细胞瘤患者中，接受化疗的患者心血管疾病的短期风险和随后的死亡率增加，而仅接受手术治疗的患者则没有。代谢综合征和心血管并发症的风险均可能与低睾酮浓度相关，后者在治疗后趋于降低。

对长期生殖健康和生育力的影响是一个主要关注的问题。治疗后的精子发生很大程度上取决于诊断时的年龄、治疗前的性腺功能及治疗的类型。据报道，幸存者的生育率比普通人群低30%。已注意到性腺机能减退与单纯睾丸切除术或放疗和联合化疗有关。

雷诺综合征、听力障碍和周围神经病变在化疗中（15-24%）比放疗（10-21%）或监测（5-9%）更常见。长期的血清铂浓度与神经毒性和耳毒性作用有关。

在一些研究中发现，较低的生存率与较低的社会经济地位有关，最可能的原因是这些病人更难以获得及时和负担得起的医疗护理以及诊断延误。此外，低社会经济地位的指标—失业和低教育水平—与焦虑和压力的增加有关，从而导致睾丸生殖细胞肿瘤幸存者的生活质量下降。临床医生的共识是，应进一步关注的是影响幸存者生活质量的晚期效应和因素。

悬而未决的问题和未来的展望

在过去的里，关于睾丸生殖细胞肿瘤的发病机制已经有了很多发现。已注意到发病率的重要变化，并确定了一些危险因素。基因革命使越来越多能提供有用信息的人群研究成为可能，并有助于确定一些能够进一步了解睾丸生殖细胞肿瘤的多态性基因。基础研究的发现表明，生殖细胞的这种癌症是独特的，并且在很大程度上是一种细胞分化的发育障碍。然而，问题仍然没有答案。是什么原因导致发达国家白人男性睾丸生殖细胞肿瘤大量增加？在生活方式更西方化的发展中国家，会不会出现类似的增长？需要做更多的工作来确定环境和生活方式相关的风险因素。基础研究的重点应该包括对胚胎重编程和生殖细胞恶性转化途径的更好理解以及识别导致某些患者对治疗产生耐药性的分子特征。

在治疗方面，睾丸癌是一个成功的例子，并且有很高比例的患者实现了长期生存。尽管在人群水平上取得了这些显着的成就，但对于个体患者仍有许多工作要做。为了防止播散性疾病，需要改善早期诊断。治疗方案必须与每个患者讨论。希望在不久的将来，治疗可以根据每个病人的基因和表型特征以及肿瘤的分子特征进行调整。重点需要从挽救生命转移到个体化治疗，以减少副作用和治疗后的并发症发病率。长期治疗后的生殖健康和生活质量问题很重要，需要从一开始就加以考虑。理想情况下，每个患者都应该接受治疗，并由一个多学科团队进行随访，该团队包括泌尿外科、肿瘤科、放射科、男科或内分泌科、病理学和分子遗传学专家，这取决于患者的需要。我们期待着基础研究和临床研究方面令人振奋的新进展，这将有望扭转所有人群中睾丸癌发病率的上升趋势。

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