肿瘤疗法新进展！NK细胞竟能使肿瘤细胞休眠 并抑制其转移！

癌症一直是让人谈之色变的存在。癌症为什么那么可怕呢？首先我们要明白癌症是怎么产生的：人体内的细胞总是不断地进行分裂，分裂到一定程度便会发生凋亡。新细胞诞生，老细胞死去，正常机体一直维持着相对平衡。而在某一些特定因素下，细胞可以不停的增殖分裂却不会死亡，这就产生了癌细胞。所以随着时间的增长，细胞分裂发生问题的几率也越大，也就越容易得癌症。因此，治疗癌症相关疾病一直是临床医学研究的重中之重。

我们本次的“主角”——自然杀伤细胞（natural killer cell, NK）是人体内重要的免疫细胞，来源于骨髓淋巴样干细胞，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。NK细胞不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，并且在某种情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病。NK细胞不同于T细胞与B细胞，是先天性免疫的一部分。

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肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发部位侵入到人体的其他部位，造成相同类型的肿瘤。癌症相关疾病死亡的主要原因便是肿瘤发生了转移，那么如果能够抑制肿瘤的转移则有可能成为癌症治疗的新方法。实际上，在肿瘤转移之前，它们可能长时间都是处于休眠的状态。当然，这种休眠状态得益于免疫细胞的“监控”。

近期在Nature杂志上发表了一篇题为“Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy”的研究，揭示了自然杀伤（NK）细胞在调控由乳腺癌引起的肝转移过程中的关键作用。

图片来源：Nature官网

研究发现，对于某些癌症，包含更多NK细胞的肿瘤的转移更少，比如胃肠道肉瘤、胃癌、结肠直肠癌、肾癌等。在小鼠的癌症研究中也发现，如果小鼠体内的NK细胞耗竭或者存在一些功能障碍将会促进癌症的转移。

已知在临床中将切除原发性肿瘤后，如果长时间检测不到扩散的肿瘤细胞（disseminated tumour cells，DTCs）则为有效的癌症治疗，这也是目前临床上治疗癌症的一项重要的挑战。然而休眠的DTCs是将来肿瘤发生转移潜在的“种子”，因此将这些“种子”从休眠状态转变为而已活动状态的机制值得探究。

于是Correia及其同事决定进一步研究休眠的DTCs的分布，组成以及动态变化。他们采用一种的方法便是将人和小鼠的乳腺癌细胞移植到小鼠体内，并研究这些细胞的基因表达谱。他们意外发现，当这些细胞在转移经过肝脏时，肿瘤细胞进入休眠状态。接下来，作者评估了在这些休眠的肿瘤细胞附近的细胞表达的基因。最后的数据表明这些基因与NK细胞介导的反应相关。

Correia的研究团队又想到可以将肝脏附近的肿瘤细胞与非肿瘤细胞的区域进行比较，结果发现NK细胞是唯一一种在这些休眠的肿瘤细胞中数量增加的肿瘤细胞，这就表明了NK细胞在促进肿瘤细胞休眠中起到非常重要的作用。

（图片来源：nature）NK细胞介导肿瘤细胞休眠

此外，Correia还发现在小鼠肿瘤模型中，如果肝脏中NK细胞的含量降低则会造成更高水平的癌细胞向肝脏转移。这个时候，使用细胞因子IL-15增强NK细胞，则会阻止癌细胞在肝脏的扩散，使肝脏中的肿瘤细胞保持休眠的状态。

在与休眠肿瘤细胞相关的肝脏环境中也发现了NK细胞产生的细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）。Correia提到，在体外直接添加IFN-γ也可以促进癌症细胞进入休眠状态。

既然NK细胞在阻止癌细胞扩散中起到至关重要的作用，那么是否由于一些因素破坏了NK细胞，从而促进了癌细胞的转移呢？这就要提到Correia他们的另一个发现了：即当肿瘤细胞从休眠状态转变为活跃状态时，在小鼠的肝脏中活化的肝星状细胞（hepatic stellate cells）的数量会增加。肝星状细胞呈梭形或者多边形，正常情况下为静止状态，而当肝脏受到炎症或者机械刺激等损伤时，则会转变为活化状态。

（图片来源：Nature Reviews）肝星状细胞形态

然而，他们发现活化的肝星状细胞积累与NK细胞的减少是同时发生的，并且发现肝脏受到损伤是在肿瘤形成前。这个结果表明：活化的肝星状细胞通过抑制NK细胞促进癌细胞向肝脏转移，从而破坏癌细胞的休眠。

肝星状细胞能够分泌趋化因子CXCL12，这个因子参与乳腺癌细胞的定向迁移。研究发现，人类乳腺癌中最常见肿瘤转移的器官呈现CXCL12高水平表达。有趣的是，CXCL12竟然也与肝脏中的NK细胞有关联，已知肝脏NK细胞上有一种名为CXCR4的受体，这个受体可以识别CXCL12。因此，Correia 认为活化的肝星状细胞通过其分泌的趋化因子CXCL12与NK细胞上的受体CXCR4相互作用，阻止NK细胞的增殖从而影响肝脏中NK细胞的功能。

研究证明了NK细胞产生的IFN-γ 可以使乳腺癌细胞维持在休眠状态，从而揭示了NK细胞具有以前未曾预料到的抗癌能力。NK细胞对于阻止肿瘤细胞在癌变组织向其他部位转移具有至关重要的作用，这一发现为开发癌症治疗策略铺平了道路。

目前，根据NK细胞在调控肿瘤细胞休眠的作用，已经开发了一些药物如IL-15超激动剂，正处于临床实验阶段；抑制CXCR4的药物也正在开发，这些药物是否能有助于NK细胞维持肿瘤细胞休眠还有待进一步确定。

原文出处：/articles/s41586-021-03614-z

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