【引用本文】杨尹默，田孝东.胰腺神经内分泌肿瘤外科治疗原则与进展[J]. 中国实用外科杂志,,39(9):890-893.
胰腺神经内分泌肿瘤外科治疗原则与进展
杨尹默，田孝东
中国实用外科杂志,,39(9):890-893
摘要
胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）源于胰腺神经内分泌细胞，较为少见，具有恶性潜能及较高的异质性。大部分pNENs生长缓慢，生物学行为及预后均好于胰腺癌。手术切除是治愈pNENs的惟一方式，应据病人年龄、一般状况、组织学分级、TNM分期、肿瘤部位、与胰管的位置关系、周围器官侵犯情况和远处转移等综合评价手术指征及选择手术方式。姑息性切除对于部分病人亦可改善症状并生存获益。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.81672353，No.81871954，No.81572339）
作者单位：北京大学第一医院普通外科，北京100034
通信作者：杨尹默，E-mail：yangyinmo@
胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）是源于胰腺神经内分泌细胞的一类具有较高异质性的肿瘤，临床相对少见，约占所有胰腺肿瘤的3%［1］。近年来，随着对该病认识的不断深入和影像学检查的进步，pNENs检出率呈明显增高趋势。根据是否分泌功能性肽类激素，可将pNENs分为功能性和无功能性两类，功能性pNENs约占20%，可分泌胰岛素、胃泌素、胰高血糖素、生长抑素、血管活性肠肽及生长激素等多种肽类激素，并致相应的临床症状。无功能性pNENs约占80%，肿瘤可分泌一些无功能的肽类激素如嗜铬粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶、胰多肽等，临床不表现有激素分泌相关的症状，因此，早期诊断困难，多因肿瘤巨大产生压迫症状或扪及腹部包块甚至出现远处转移时始获诊断。
为评估pNENs的生物学行为差异，世界卫生组织（WHO）于根据肿瘤细胞在每高倍镜下的核分裂像数和Ki-67阳性指数，将其分为G1～G3 3个级别［2］。WHO对pNENs的组织分级进一步修订，将G3级肿瘤细化为高增殖活性的神经内分泌瘤（G3级NET）和低分化的神经内分泌癌（G3级NEC），反映出该病的异质性与生物学行为的多样性，也体现出肿瘤分级对预后判断的指导意义［3］。根治性手术是pNENs最重要也是惟一可治愈的手段，由于胰腺手术具有操作复杂、术后并发症多、手术风险大等临床特点，同时基于pNENs的显著异质性和临床表现的多样性，治疗决策及术式选择具有复杂性，相关问题一直是学界探讨的热点，仍存在较大争议。本文就pNENs的外科治疗原则及其若干热点问题做一述评。
1 可切除pNENs的外科治疗原则所有功能性和直径＞2 cm的无功能性pNENs，均应行手术切除。对于病灶较小、未侵及血管及周围器官、周围无淋巴结转移的pNENs，提倡在根治基础上行保留器官的切除术式，病灶位于胰头部者可行保留十二指肠的胰头切除（Beger手术）或保留幽门的胰十二指肠切除术（pylorus-preserving pancreatoduodenectomy，PPPD）；位于胰体尾者可行保留脾脏的胰体尾切除术；位于胰腺颈体部者，可行胰腺节段切除术；对于直径＜2 cm且肿瘤距主胰管＞3 mm的pNENs，也可考虑行肿瘤剜除术［1］。须注意上述保留功能的术式应以根治为基础，对于存在局部浸润或周围淋巴结转移者，仍应行标准术式并行规范的淋巴结清扫。除在术前充分评估病灶部位、大小及数量外，术中也须注意除外多发病灶，尤其是功能性pNENs以及合并遗传综合征［如多发性内分泌肿瘤综合征1型（MEN-1）、希佩尔·林道综合征（VHL综合征）等］病人，应充分利用术中超声检查，以免遗漏直径较小的多发病灶。胃泌素瘤、胰高血糖素瘤和血管活性肠肽瘤等少见类型的功能性pNENs，其恶性潜能明显高于胰岛素瘤，推荐进行标准手术方式并注意区域淋巴结的清扫。2 直径＜2 cm的无功能性pNENs是否应行手术切除对于偶然发现且直径＜2 cm的无功能pNENs，保守观察还是积极手术切除，仍存在争议。鉴于部分pNENs病人肿瘤多生长缓慢且预后较好，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）首次提出“watch-and-wait”的保守观察策略［4］，随后Gaujoux等［5］和Massironi等［6］通过回顾性研究对这一策略进行了验证，即对影像学检查证实肿瘤直径＜2 cm且病灶局限、无淋巴结及远处转移的无功能pNENs，定期进行影像学检查规律随访安全可行。Sallinen等［7］Meta分析了9项回顾性研究中接受随访观察的344例直径＜2 cm的散发无症状pNENs病人的临床资料，发现22%的病人在随访过程中肿瘤增大，最终12%的病人接受手术治疗，所有病人中无发生淋巴结或远处转移者。因此，认为对直径＜2 cm的散发性无功能pNENs定期随访观察具有安全性。然而，亦有与上述结论相反的研究结果。Sharpe等［8］回顾性分析了380例直径≤2 cm的无功能性pNENs病人的临床资料，发现手术切除组病人总生存期（overall survival，OS）显著优于保守观察组，进一步分析发现即使为低级别、高分化的病人，手术切除仍有生存获益。Finkelstein等［9］Meta分析了11项临床研究中1491例手术和1607例非手术治疗的pNENs病人的长期生存情况，结果显示手术治疗组的1、3、5年存活率均显著高于非手术组，而对直径＜2 cm的pNENs病人，手术治疗组的3年和5年存活率亦显著高于后者。Ricci等［10］从恶变风险的角度Meta分析了6项研究中1697例手术切除的无功能pNENs病人的临床资料，其中肿瘤直径＜2 cm者382例，结果显示尽管直径＜2 cm病人的恶变风险小于直径较大者，但如采取保守观察策略，其在随访中由于恶变带来的风险是获益的3倍，因而反对“watch-and-wait”的治疗策略。综上，不同研究之间结论相悖，可能与pNENs发病率低、研究样本量小及肿瘤异质性明显等因素相关，因而不同研究之间可比性不强。目前不同指南对此类病人的治疗策略仍不尽一致。笔者认为，对无临床症状的无功能性pNENs病人，如肿瘤直径≥2 cm，建议行标准切除术式联合区域淋巴结清扫，以根治为主要目的；直径1~2 cm者亦推荐手术切除，如影像学检查未发现可疑淋巴结转移，可行剜除术或保留器官的切除术式；对于直径＜1 cm者，可密切随访观察，随访期间如肿瘤增大再进行手术治疗。此外，推荐对病灶进行内镜超声（EUS）引导下细针穿刺活检术（EUS-FNA），明确肿瘤分级，协助判断手术指征并增加随访观察的安全性［11］。3 pNENs切除术是否须行淋巴结清扫由于所有pNENs均具有恶性潜能，均可能发生淋巴结转移，同时淋巴结转移也是影响pNENs病人预后的独立危险因素，因此，pNENs切除并行一定范围的淋巴结清扫既是肿瘤根治的需要，也有助于评估预后。然而，对于直径较小且无恶性表现的pNENs病人，进行保留器官的胰腺切除手术（如保留脾脏的胰体尾切除术或胰腺中段切除术）甚至肿瘤剜除术时，难以进行充分的淋巴结清扫。目前对pNENs切除术的淋巴结清扫范围及指征尚无一致共识，主要原因在于缺少术前判断淋巴结有否转移的预测指标及风险因素。有研究提示肿瘤直径与病理学分级是预测pNENs淋巴结转移的风险因素，但尚无一致意见。Toste等［12］研究发现，术前影像学检查病灶直径＜2 cm及≥2 cm的pNENs病人，其淋巴结转移发生率分别为7.4%及38.5%。Curran等［13］回顾性分析了1915例手术切除的pNENs病人的临床资料，亦发现肿瘤直径与淋巴结转移显著相关，在不考虑病理学分级的情况下，肿瘤直径＜1 cm、1~2 cm、＞2~5 cm及＞5 cm的病人淋巴结转移发生率分别为17%、25%、51%和56%；对于G1~2级的病人，肿瘤直径＜1 cm时未发现淋巴结转移（0/20）。然而，Jutric等［14］回顾性分析了2735例pNENs病人的临床资料，发现即使直径＜1 cm的G1级pNENs，淋巴结转移发生率仍高达24%。对于直径≥2 cm的pNENs，目前国内外指南均推荐行区域淋巴结清扫，而对于直径1~2 cm的肿瘤，应结合术前放射影像学评估、EUS、病理学分级等结果综合判断，必要时术中行肿瘤周围淋巴结活检，如无淋巴结转移则可行保留器官手术或肿瘤剜除术，如合并淋巴结转移，则应行标准切除术式联合区域淋巴结清扫。4 交界可切除和局部进展期pNENs的外科治疗由于pNENs生物学行为明显好于胰腺癌，因此，对于交界可切除及局部进展期病人，应采取更为积极的外科治疗策略。即使肿瘤累及周围重要血管（如门静脉、肠系膜上静脉、肠系膜上动脉、肝动脉、腹腔动脉干等），只要能够达到根治切除，提倡联合血管切除重建，有多量研究显示能够显著改善病人预后［15］。对于累及周围器官（如胃、胆管、十二指肠、脾、结肠、肾上腺等）的pNENs，可行联合器官切除。Thiels等［16］回顾性研究了95例行胰十二指肠切除术（PD）治疗pNENs的病人，其中26例因合并周围器官侵犯或肝脏转移行多器官切除，包括8例肠系膜上静脉或门静脉切除重建、2例肝动脉切除重建及12例肝脏转移病灶切除或消融等，余69例病人行标准PD，结果提示标准术式或联合术式均可显著改善病人预后，其中低级别（G1/G2级）pNENs病人实施联合器官切除后生存获益更为显著。Pomianowska等［17］研究发现即使肿瘤无法根治性切除，R1甚至R2切除亦可明显改善病人预后，与R0切除病人并无明显差异。对于无远处转移的局部进展期pNENs特别是G1/G2级病人，外科治疗应持更为积极的态度。对于有明显激素相关症状的功能性pNENs病人，姑息切除或减瘤手术（切除＞90%的病灶）可减少肿瘤负荷、改善临床症状、提高生活质量，甚至可改善远期生存［18］。须强调的是，pNENs累及周围重要血管或器官时，多数病人已合并肝转移等远处转移，此时应以全身治疗为主［19］。5 合并远处转移的pNENs的外科治疗肝脏是pNENs最常见的远处转移部位， 50%～75%的pNENs病人确诊时即已合并肝脏转移，合并远处转移的pNENs病人约90%同时存在肝转移。因此，肝转移灶的处理是pNENs治疗的重要组成部分。根据pNENs肝转移灶的分布情况及可切除性评估，ENETS将其分为3型：Ⅰ型为肝转移灶局限于一叶肝脏，可安全手术切除；Ⅱ型为转移灶分布于两叶肝脏，潜在可切除；Ⅲ型为转移灶弥漫分布于两叶肝脏，不可切除。不论是同时性肝转移还是在原发灶切除术后出现的异时性肝转移，只要有切除的可能，均提倡根治性手术治疗。Touzios等［20］的研究证实，对于合并Ⅰ型和部分Ⅱ型肝转移的可切除pNENs病人，原发灶切除联合肝转移灶根治术和（或）射频消融后病人的5年存活率可达72%，显著高于肝脏介入治疗组（50%）和保守治疗组（25%）病人。Yu等［21］Meta分析了13项队列研究中1542例pNENs合并肝转移病人的临床资料，结果发现肝转移灶切除病人术后1、3、5年存活率均显著高于未切除者。可见，对合并肝转移的pNENs，联合转移灶的根治切除应为治疗之首选，常用的手术方式包括局部切除、肝段或肝叶切除等。当存在手术禁忌或个别位置较深的小转移灶，可联合射频消融治疗。肝转移灶可与原发病灶同时切除，也可分期进行。
多数pNENs肝转移属于Ⅲ型，无法通过手术根治切除，此时病人还能否从外科治疗中获益，存在一定争议。有研究表明如果切除原发灶，仍可提高肝转移病人的远期存活率。Bertani等［22］报告了43例肝转移灶无法切除的pNENs病人，其中12例（28％）切除了原发灶，手术组的5年存活率（82％）显著高于非手术组（50％）（P=0.027），该作者认为原发灶的切除应为转移灶不可切除的pNENs病人综合治疗的重要部分。Keutgen等［23］分析了SEER数据库中882例无功能pNENs肝转移病人的临床资料，有303例（34％）进行了原发灶切除，切除组的中位生存时间明显长于未切除组病人（65个月vs.10个月，P＜0.005）。Partelli等［24］Meta分析了7项临床研究中885例肝转移性不可切除的pNENs病人的临床资料，其中252例（28%）行姑息性原发灶切除，结果显示切除组病人总生存期显著延长。上述研究入组病人多为病理学分级Ⅰ/Ⅱ级的pNET，最近一项同样基于SEER数据库的针对分化差的转移性胰腺神经内分泌癌（pNEC）病人的回顾性研究，同样得出原发灶切除可改善病人预后的结论［25］。Chawla等［26］对美国国家癌症数据库（NCDB）中1998—共4038例合并远处转移的pNENs病人资料进行回顾性分析，其中185例病人仅行转移灶切除，167例病人仅行原发灶切除，184例病人同时切除原发灶和转移灶，3组病人术后中位总生存期分别为25.2个月、71.8个月和93.2个月，均显著高于未接受任何手术的病人（15.2个月）。可见，对转移性pNENs的治疗原则应以同时切除原发灶和转移灶为主要目标，即使无法行根治性切除，姑息性减瘤手术（要求切除全部病灶的90%以上）仍可使病人生存获益。如果无法达到减瘤目的，应尽可能切除原发灶，对于原发病灶不可切除而转移灶可切除的病人，仅行转移灶的姑息切除或可有限改善预后。
对于部分原发灶可切除或术后出现的Ⅲ型肝转移pNENs，在原发灶得以根治切除的基础上进行肝移植也是可行之选。在严格把握适应证（原发灶可根治性切除、肝脏多发转移不可切除、无肝外转移和区域淋巴结转移、肿瘤Ki-67＜10％等）的前提下，肝移植后5年存活率可达到40%左右［27］。
（参考文献略）（-06-23收稿）
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