美国血液学年会——弥漫性大B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是临床最常见的淋巴瘤类型，传统R-CHOP方案±自体移植能治愈50-60%患者。但如何进一步提高疗效？过去几年，以基因型未主要分类标准的R2-CHOP探索基本上都已失败告终。

DLBCL的治疗必须再细分，在今天新药层出不穷，检测和技术不断进步的大背景下，该怎么办？

先介绍一个来自瑞典的DLBCL人群数据报告（Abstract 399），分析-间共4205例DLBCL患者，中位年龄71岁，16%的患者（N=677）中位年龄超过83岁不再适合强化疗，中位OS仅2.7个月。

其他接受治愈性强化疗的患者，2年OS未88%，2年PFS为70%。

累计5年难治复发率为23%（22-24，N=713），其中大部分（77%）在开始治疗2年内复发（N=646）。2年累计中枢神经系统复发比例为2.8%（2.7-3.4，N=126）。

从这项报告中我们看到的医学需求：1. 老年患者预后差，需要合适的治疗方案；2. 难治复发比例大约25%，比文献报告的低。

一项来自意大利针对老年（>65岁）DLBCL患者的观察数据（Abstract 398），分析12月到12月意大利37个研究中心共1353例患者，中位年龄76岁（65-94），68%为III-IV级。按一系列老年人群评分系统，把人群分为FIT组，UNFIT组和FRAIL组，分别为500人，304人和403人。

治疗后中位随访30个月，总体人群的3年OS为64%（61-67%）。再按老年人群评分系统再分类后，三组OS具有明显差别。其中，FIT和UNFIT组（<80岁）的3年OS为75%，UNFIT组和FRAIL组中年龄<80岁人群的3年OS为58%，而FRAIL组中大于80岁人群仅为43%。

另外，针对老年患者，SENIOR研究（Abstract 352）对比（皮下）利妥昔单抗-miniChop方案±来那度胺（R-miniCHOP vs. R2-mini CHOP）治疗80岁以上的初发DLBCL的临床三期研究，首要终点为OS。

1：1随机入组249例CD20 DLBCL（R-mini CHOP，127 vs. R2-mini CHOP，122）患者，中位年龄83（80-96）岁，IPI=0-3分，Ann Arbor II-IV。中位随访25.1个月，ITT人群中，2年OS分别为66% vs. 65.7%（P=0.98），其他指标诸如PFS，EFS，DFS均无明显差异。

ORR分别为73% vs. 83%，死亡人数为42 vs. 43人，主要死亡原因为淋巴瘤相关。3-4级不良反应分别为53% vs. 81%。

对于老年患者，尽管R-mini CHOP仍可提供65%左右的2年生存率。可惜的是，增加来那度胺并没有给患者带来生存获益。

联合来那度胺的R2-CHOP方案在初发ABC-DLBCL（ROBUST研究）人群中未达到阳性PFS终点。几乎同一时期，Ibrutinib联合的R2-CHOP在Phoenix研究中也未达终点（ITT人群，EFS为终点，HR=0.934），在进行亚组分析时（Abstract 354），研究者注意到了30.5%（N=234）的患者BCL-2和MYC双高表达人群。

ITT人群中，R-CHOP vs. R2-CHOP的患者人数分别为380例和386例，BCL-2和MYC高表达分别占29.2%和31.9%。在R-CHOP组中，双表达患者具有更差的治疗结局（EFS，HR=1.82；OS，HR=1.662），但在R2-CHOP组中，双表达不是预后差的标志。这间接说明R2-CHOP对于non-GCB型DLBCL中的双表达患者有效。

进一步分析发现，在ITT人群中，单独比较MYC-BCL-2人群，R2-CHOP相比R-CHOP具有明显临床获益，EFS的HR=0.648（P=0.045），OS的HR=0.783（P=0.39）。

Phoenix研究的亚组分析提出新的假设，R2-CHOP可能对MYC-BCL-2-high型DLBCL（non-GCB）患者有效。

DLBCL一线方案的选择除了R-CHOP外，进展仍然十分有限。老年患者无法从增加的新药中获益，目前对疾病细分的方法无法体现出R2-CHOP的治疗优越性，而失败三期中的亚组分析的结果是否可信有待观察。

但另一方面，对那些预后比较好的患者，是否可以减少R-CHOP的使用周期，减少毒副作用？

第一个问题：如何精确细分预后好的DLBCL人群？GCB或ISS，Ann Arbor分类以外还有什么方法？

PET-CT是非常重要的分类手段。已有报道认为，在霍奇金淋巴瘤或DLBCL中，由PET-CT确定的总体代谢肿瘤容积（TMTV）150cm3是预后更差的标志（高肿瘤负荷）。然而日本学者发现，PET-CT确定的代谢异质性（Metabolic Heterogeneity，MH）也具有很好的预后预测价值。MH是由一系列反应肿瘤异质性的标志组成，比如糖代谢，血流，纤维化和缺氧等。

分析86例初发DLBCL患者的治疗数据（高/低MH的界值为0.481），对比高MH和低MH，人群基线无明显差异（除骨髓浸润比例：23.3% vs. 0%），然而在治疗结局上，高MH的治疗预后往往更差，比如，5年OS分别为61.2%vs. 89.5%（P=0.0122），5年EFS分别为51.1% vs. 73.1%（P=0.0372）。在进一步单因素/多因素/Pearson相关性分析中，均验证了这一发现。

对于DLBCL患者，初发时肿瘤负荷和异质性都可能作为预后判断标准。

PET-CT除了使用在初发时以外，在6个R-CHOP疗程当中进行评估对直到后续治疗也非常重要。临床上治疗中期一般是3个周期后，但最新的一项研究（Abstract 487）尝试回答这个问题，中期PET-CT在第几个疗程后最合适？

该研究是一项Meta分析，分析1977例初发DLBCL患者的数据，来源于9个临床研究接受R-CHOP14/21或DA-EPOCH-R方案治疗，所有患者在第1-4个疗程后均有过一次PET检查。

结果发现：1.2-4个周期后的PET均可以很好的区分有/无治疗反应；2.能辨别出有效患者的最佳时间点为第二个周期后；3.能辨别出无效患者的最佳时间点为第四个周期后。

详细数据参考下表。

PET-CT指导临床方案的选择也在临床研究中得到检验（Abstract 349），研究S1001入组159例局限型DLBCL患者（非Bulky，stage I/II），R-CHOP化疗第三周期后PET-CT检测（C3D15-18）。根据中期PET结果，阴性患者（1-3分）继续给予一个周期R-CHOP即停止，阳性患者（4-5分）接受放疗后再继续化疗。

132例患者有临床数据，中位62岁，128例有中期PET数据的患者其中110例为阴性，18例阳性。随后按既定方案继续治疗，中位随访4.5年，仅5例患者发生疾病进展，2例因淋巴瘤死亡。5年PFS和OS分别为87%和90%，PET-CT阳性和阴性的预后相似。

S1001研究的长期生存达到近90%，超过80%的患者仅接受4个周期的R-CHOP即可。

无独有偶，一项来自加拿大的数据库分析，采用与S1001相似的PET指导局灶性DLBCL的初发治疗策略的观察数据（Abstract 401）。319例患者中位年龄68岁，中位随访6.25年（0.42-14.25年）。

3个周期R-CHOP之后，80%患者PET转阴。总体5年OS为87%（阴性：90%；阳性：74%），5年PFS为84%（88% vs. 74%）。

这两项研究的结论基本相似。对于局部性DLBCL（stage I/II，无B症状，Bulky<10cm）患者，根据中期PET结果调整后续方案。80%患者可获得PET转阴，可能不需要用满6个周期R-CHOP；20%的PET阳性患者，后续放疗/化疗仍有不错的治疗结局。长期生存大约能达到90%。

常规化疗后仍然进展的患者，预后比较差。一项多中心数据库回顾分析发现（Abstract 400），5112例DLBCL患者常规治疗后1125例患者发生进展（22%），中位年龄68岁，中位进展时间（TTP）为11.8个月。1125例PD患者随访中位21个月，732（65%）患者死亡且进展后24个月的OS率仅为35%。

PD后死亡的最大影响因素是TTP。早期复发（<6个月TTP）患者相比后期复发（>36个月）的24个月OS差距巨大（18%vs. 69%，P<0.0001）。因此，对于早期复发患者，必须快速寻找更合适的替代疗法，这一判断可能不应该超过4个周期的R-CHOP化疗。

最后介绍一个关于淋巴瘤评估标准的报告（Abstract 489）。一直以来，Cheson标准是最常用的淋巴瘤疗效评估标准，Cheson标准的特点包括二维测量﹑强调PET-CT的作用等。但临床研究的应用过程中，仍遇到不少问题，比如，PET-CT不适合作为临床研究的随访工具，PET-CT阴性就不用考虑CT结果么？CT有残留病灶又没有PET或活检数据如何判断等。

请参考今年发表的一篇中文论述（有需要可以留言）。

，Anas Younes等美国学者参考RECIST标准/Lugano标准，提出一种一维判断淋巴瘤临床疗效的标准，称为RECIL 。

以CR为例，RECIL 规定需要满足：所有病灶消失，靶病灶最长直径综合下降超过30%，PET阴性（最长直径下降不到30%且PET-CT正常不能叫CR，需要活检支持）。PD是：靶病灶最长直径总和增加>20%，出现新病灶等。

分析GOYA研究数据（G-CHOP vs. R-CHOP），对比RECIL 和Lugano 标准。1334/1418例患者有PET数据，对比两个标准：治疗结束的CR率（EOT CR）符合度达到92.5%。然而，40/63（63.5%）患者根据Lugano判断为PD的患者根据RECIL 则为PR或MR。

RECIL 判断的EOT CR是PFS（HR，0.32；P<0.0001）和OS（HR，0.26；P<0.0001）的良好预后因素；相应的，Lugano则为PFS（0.31；P<0.0001）。因此，按照RECIL 重新统计GOYA研究，依然为阴性结果（RECIL：HR，0.95；p=0.64；GOYA：HR，0.94；p=0.47）。

RECIL 和Lugano 疗效标准在GOYA中的判断价值高度一致，但一些RECIL 判断的PD在Lugano 中则非PD案例，如PET阴性但CT有残留。需要进一步观察对比哪个更适合临床研究和临床应用。

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