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文章来源：中华神经科杂志, ,53(05): 328-334
作者：胡婷 宋璇 葛义俊 张萍 厉雪艳 孔晓艺 葛荷花 陈贵海
摘要
目的探讨慢性失眠患者血清和肽素、α-淀粉酶水平与睡眠结构和认知功能的关系。方法连续收集9月1日至5月31日于安徽医科大学附属巢湖医院睡眠障碍科门诊就医或住院的慢性失眠患者57例，并收集同期于本院健康体检的正常睡眠者30名作为对照，采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、多导睡眠图和睡前觉醒状态量表（PSAS）评估其睡眠质量和失眠易患性，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和九盒迷宫试验评估其总体认知功能和记忆。血清和肽素和α-淀粉酶含量分别用酶联免疫吸附法和比色法测定。结果与对照组比较，慢性失眠患者的PSQI评分[16.0 （15.0，17.0）分与4.0（2.8，6.0）分；Z=-7.678，P<0.001]和PSAS评分[33.0（30.0，37.5）分与17.0（16.0，18.5）分；Z=-7.350，P<0.001]增加；MoCA评分[（24.1±2.5）分与（26.7±1.9）分；t=-4.625，P<0.001]降低，而物体工作[1.0（0，1.0）与0（0，1.0）；Z=-2.099，P=0.036]、空间工作[2.0（1.0，4.0）与1.0（0，2.0）；Z=-3.935，P<0.001]和物体再认[1.0（0，2.0）与0（0，0）；Z=-2.266，P=0.023]记忆错误数均增加；血清和肽素[（35.1±19.9）pg/ml与（14.8±6.9）pg/ml；t=5.414，P<0.001]和α-淀粉酶[（990.1±193.7）U/L与（728.9±230.5）U/L；t=5.597，P<0.001]水平升高。偏相关分析显示：慢性失眠患者和肽素水平与PSQI评分（r=0.338，P=0.013）、PSAS评分（r=0.316，P=0.021）及睡眠潜伏期（r=0.324，P=0.018）、觉醒次数（r=0.325，P=0.017）和非快速眼球运动睡眠1期占比（r=0.278，P=0.044）呈正相关，与非快速眼球运动睡眠2期占比呈负相关（r=-0.279，P=0.043）；α-淀粉酶与觉醒次数呈正相关（r=0.293，P=0.033）。多元线性回归分析结果显示，和肽素水平影响PSQI评分（β=0.255，P=0.043）和睡眠潜伏期（β=0.254，P=0.043）。结论慢性失眠患者血清和肽素和α-淀粉酶水平升高，且和肽素与慢性失眠患者的起始睡眠困难相关，但与认知水平无关。
慢性失眠（chronic insomnia）是最常见的睡眠疾病，表现为睡眠起始或维持困难或早醒，或兼而有之[1]。慢性失眠患者也常常出现痛苦、疲惫、烦躁焦虑、认知功能（注意力和记忆）下降等功能损害症状[2]。但慢性失眠及其相关功能损害的具体机制尚不清楚。目前得到广泛认可的"过度唤醒"学说认为失眠是中枢和外周多系统过度激活的结果，其中包括下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴和交感神经系统过度活动[3,4]。既往研究多关注慢性失眠患者HPA轴的功能亢进，患者表现为促肾上腺皮质激素释放激素和皮质醇水平均升高[5,6]。已知交感神经激活也可以通过精氨酸加压素（AVP）而增强HPA轴活性，但慢性失眠患者的AVP水平（代表交感神经活性水平）尚未见探索。由于半衰期短，血液中AVP不易测定[7]。和肽素（copeptin）与AVP由同一前体蛋白等摩尔分泌，可视为AVP水平的替代指标[8]。我们拟探讨慢性失眠患者交感神经活性指标和肽素、α-淀粉酶水平改变及其与睡眠质量和认知功能的关系。
资料与方法
一、研究对象连续收集9月1日至5月31日于安徽医科大学附属巢湖医院睡眠障碍门诊或住院诊治的慢性失眠患者。纳入标准：符合《国际睡眠障碍分类第三版》关于慢性失眠的诊断标准[9]，年龄18~65周岁，小学或以上文化水平，无理解障碍。匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）[10]总分>7分，汉密尔顿抑郁量表17项版本（HAMD-17）[11]总分<17分。排除标准：（1）近2周内服用过任何抗抑郁药、镇静催眠类药物；（2）有酗酒、严重内分泌疾病（如肝病、甲状腺功能亢进、垂体瘤等）及其他影响淀粉酶分泌的疾病（如慢性胰腺炎、唾液腺疾病等）；（3）受孕或处于哺乳期；（4）视力、听力障碍等不能配合完成试验；（5）多导睡眠图（PSG）睡眠呼吸暂停指数<15次/h。最终纳入慢性失眠患者57例（慢性失眠组），对照组为同时期本医院健康体检人群（无失眠主诉和相关病史、PSQI评分和HAMD-17评分均<7分）30名。本研究为横断面研究，通过安徽医科大学附属巢湖医院伦理委员会审核批准（编号：05-kyxm-01），所有受试者及家属均签署知情同意书。二、研究方法1．一般资料收集：收集受试者的性别、年龄、教育程度、病程等信息。采用HAMD-17评估其抑郁状况，采用《简明国际神经精神访谈》中的方法排除有明确抑郁症状的患者。用睡前觉醒状态量表（PSAS）[12]评估个人睡前的认知和生理觉醒程度。PSAS共包含16题，采用从"完全没有感觉"到"极端强烈的感觉"的1~5分法，总分16~80分。得分越高表示认知或生理觉醒程度越高。2．睡眠质量评估：对所有受试者采用PSQI评估最近1个月内的主观睡眠质量。对慢性失眠组还采用PSG（Compumedics Siesta 802康迪公司，澳大利亚）评估客观睡眠状况。PSG检查参照《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册（版）》标准执行，分析指标包括总睡眠时间、睡眠潜伏期、睡眠效率、觉醒次数、睡后觉醒时间以及非快速眼球运动睡眠1期、2期、3期（N1、N2、N3）和快速眼球运动期睡眠（REM）所占睡眠总时间的百分比（N1%、N2%、N3%、REM%）等。3．认知功能评估：对所有受试者采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）[13]评估总体认知水平；按本小组既往描述的九盒迷宫试验[14]程序评估受试者的多记忆功能，包括物体/空间参考记忆、物体/空间工作记忆及物体再认记忆，记录错误数。错误数越大表示记忆越差。4．血清学指标检测：于完成PSG监测的次日早晨8：00—9：00时采取受试者静脉血2~3 ml（采血前空腹、避免剧烈运动及精神紧张）。静置30 min后予3 000 r/min的速度离心5 min，离心半径为15 cm，提取血清置于-80 ℃冰箱冷冻保存。采用ELISA法测定受试者的和肽素含量，比色法测定其α-淀粉酶含量。具体试验步骤严格参照试剂盒操作流程进行。三、统计学分析采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用成组设计的t检验。非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用成组设计的秩和检验（Mann-Whitney U检验）。计数资料用例数和百分比表示，组间的比较采用χ2检验。采用Spearman分析法分别分析慢性失眠组血清和肽素和α-淀粉酶水平与各临床参数间的相关性，进一步控制混杂因素（年龄、性别、教育及抑郁程度）后完成偏相关分析。对和肽素与各变量之间的相关性采用多元线性回归分析。以P≤0.05为差异有统计学意义。
结果
一、临床基线资料如表1所示，慢性失眠患者和对照组间的性别、年龄、教育程度差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。二、睡眠质量慢性失眠组的PSAS评分显着高于对照组（几乎是对照组的2倍，P<0.001）。慢性失眠组的PSQI评分中位数为16分（提示患者达中重度失眠），显着高于对照组（P<0.001）。慢性失眠组PSG客观睡眠报告结果表明受试者入组质量理想（符合失眠患者的PSG参数改变），具体结果详见表1。三、血清和肽素、α-淀粉酶水平慢性失眠组患者血清和肽素、α-淀粉酶水平均显着高于对照组（均P<0.001，表1）。其中，慢性失眠组血清和肽素水平是对照组的2倍以上。四、认知功能慢性失眠组的MoCA评分显着低于对照组（表1）。在九盒迷宫中的物体工作、空间工作和物体再认记忆错误数均显着高于对照组（均P<0.05，表2）。五、慢性失眠组患者血清和肽素、α-淀粉酶与各临床参数的相关性1．睡眠参数：对慢性失眠组进行的Spearman相关分析结果显示：血清和肽素与PSAS评分呈正相关，血清α-淀粉酶与N2%呈负相关，两者均与PSG觉醒次数呈正相关（均P<0.05，表3）。
由于年龄、性别、教育程度、抑郁状态对睡眠和认知均有影响，我们在控制了这些因素后的偏相关分析显示：和肽素与PSQI评分、PSAS评分呈正相关（均P<0.05），还与PSG睡眠参数中的睡眠潜伏期、觉醒次数及N1%呈正相关，与N2%呈负相关（均P<0.05）。而血清α-淀粉酶只与PSG觉醒次数呈正相关（P<0.05）。进一步以和肽素水平为因变量，以单因素相关分析有意义的因素为自变量，进行多元线性回归分析的结果显示，仅PSQI评分和睡眠潜伏期进入回归方程（P<0.05，表4）。回归方程式为y=2.199x+1.06、y=0.164x+0.079。
2．认知参数：慢性失眠组患者的血清和肽素、α-淀粉酶水平与MoCA评分、九盒迷宫相关记忆错误数均无显着相关性。
讨论
慢性失眠本身作为一种慢性应激原，导致神经内分泌紊乱，直接和（或）间接影响睡眠质量，形成恶性循坏[3]。近年来的研究[15]结果表明慢性失眠伴随着交感神经活性的增高，但交感神经功能亢进与慢性失眠的相关性目前尚没有得到研究。已知AVP主要由下丘脑室旁核产生，受不同脑区多种神经元的调控[7]。应激时AVP神经元接受蓝斑去甲肾上腺素能神经元的兴奋性冲动，是交感神经激活的效应器[16]。许多研究结果表明，AVP在调节心血管系统、内分泌系统、焦虑、抑郁等躯体疾病以及行为、记忆等方面发挥了重要作用[17]。和肽素为精氨酸加压素原羧基端片段，与AVP等摩尔释放，在体内更稳定，可作为AVP浓度的等效指标[8]。我们研究了慢性失眠患者血清和肽素水平的改变，结果显示患者的和肽素水平显着升高，这表明慢性失眠患者在长期应激状态下，交感神经持续亢进，与既往结果一致[18,19]。同时，我们在控制了年龄、性别、教育程度等混杂因素后，发现慢性失眠患者和肽素水平与病程无相关性，推测可能是随着应激持续时间的延长，交感神经活性增高达到一个平台期，不再随时间改变而改变。众所周知，慢性失眠患者常出现睡前的不良认知和消极情绪。生理、认知和情绪的高唤醒特质以及睡前高觉醒状态的共同作用，促进失眠的发生和维持[20]。本研究中慢性失眠患者PSAS评分明显升高，提示慢性失眠患者具有失眠高易患性，存在睡前认知与生理觉醒过度[12]。我们还发现慢性失眠患者和肽素水平与PSAS评分呈正相关。这些结果提示交感神经活跃在睡前的高觉醒状态中可能发挥了重要作用。迄今为止，有关交感神经活性与睡眠质量参数的关系尚缺乏研究。以往评估失眠患者交感神经活动（如心率、血/尿儿茶酚胺水平）的研究中，仅少量报道了与睡眠参数的相关性[15]。本研究相关性分析结果显示，慢性失眠患者血清和肽素水平越高，主观睡眠质量越差（由与PSQI评分正相关可知），且客观PSG表现出睡眠潜伏期延长、夜间清醒次数增多、浅睡眠增加、深睡眠减少。这些结果丰富了失眠与交感神经活跃间联系的理论认识。可以假设慢性失眠患者交感神经兴奋性的增高，会导致睡眠结构改变，睡眠质量下降，进而造成失眠的发展和维持[21]。进一步的回归分析显示，和肽素与PSQI评分和睡眠潜伏期显着相关，提示过度活跃的交感神经生理参数的升高，构成了易导致失眠的高觉醒状态，使入睡更加困难[22]。这表明和肽素更可能与慢性失眠患者的入睡困难亚型关联。国外研究结果[23]显示高睡眠反应性失眠者睡眠潜伏期延长，也支持了上述观点。α-淀粉酶主要由胰腺腺泡细胞分泌，其生成和分泌受自主神经系统的调控，交感神经的激活会使α-淀粉酶分泌增加[24]。本研究结果显示慢性失眠患者血清α-淀粉酶水平明显升高。这也提供了交感神经过度激活的又一证据。然而有趣的是，我们发现慢性失眠患者血清α-淀粉酶仅与清醒次数呈正相关。以上结果提示，和肽素可能关联失眠的全程，而α-淀粉酶关联当下的失眠情况，具体机制有待进一步研究。良好的睡眠有助于记忆的巩固这一观点已被认同，本研究结果再次表明慢性失眠患者存在物体工作记忆、空间工作记忆和物体再认记忆损害，与我们先前的研究结果一致[14]。尽管我们前期的研究结果[25]表明慢性失眠存在脑微观结构的受损，但我们并未发现慢性失眠患者血清和肽素、α-淀粉酶水平与认知功能受损相关。可能的原因是适当的交感神经活性增加可以增强认知功能，具体机制有待进一步探索。总之，本研究结果提示慢性失眠患者存在交感神经亢进，并可能通过和肽素进一步造成失眠的发展和维持。这为临床防治失眠症提供了新思路。后续研究有待扩大样本量并加入心率变异度、皮质醇等因素，并增加患者治疗前后的指标对比，更加深入地探索慢性失眠患者交感神经活性对睡眠和认知功能的影响。
参考文献略
【认知障碍】慢性失眠患者血清交感神经活性标志物水平与睡眠质量和认知功能的相关性研究
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