药物靶向RNA剪接过程促进抗肿瘤免疫反应

撰文 | 雪月

责编 | 兮

#肿瘤#

免疫检查点阻断方法大大改善了几种恶性肿瘤的治疗效果。治疗的效果与突变负荷和错配修复缺陷相关，通常归因于高肿瘤抗原负荷。肿瘤来源的抗原不仅来源于编码突变，也可以来源于其他过程，例如RNA 剪接。有两项研究表明肿瘤特异性选择性剪接体非常丰富，得到的肽段可以组成表位库。还有一项研究表明，从含有内含子的不完全剪接体翻译而来的肽段可以被肿瘤细胞的MHCI递呈。但是由于RNA加工的复杂性导致甄别剪接体来源的肿瘤抗原极具挑战，因此剪接体衍生而来的肿瘤抗原表位能否诱导内源性免疫应答还未知。

许多临床级别的药物可以通过多种机制改变RNA剪接。Pladienolide B、GEX1A、E7107 和 H3B 8800这些药物，可抑制 SF3b剪接复合物与RNA的相互作用。indisulam 和E7820化合物可以降低辅助剪接因子RBM39。RNA剪接因子蛋白大多是高度精氨酸甲基化蛋白，因此阻断此过程也可以有效干扰RNA剪接。

近日，来自华盛顿大学的Robert K. Bradley团队在Cell上发表题为Pharmacologic modulation of RNA splicing enhances anti-tumor immunity的文章，发现药物干扰RNA剪接产生的肿瘤新抗原被CD8+T细胞识别，诱导抗肿瘤免疫反应，并促进免疫检查点阻断治疗效果。

作者首先提出假设：药物干扰剪接会产生异常mRNA，编码出新蛋白，这些新蛋白会通过MHC-I激活抗肿瘤免疫反应。使用RBM39降解分子indisulam处理肿瘤细胞系，作者发现对肿瘤生长影响较小，也不会改变MHCI/II PD-L1等分子的表达。但是细胞系移植入小鼠体内，肿瘤的生长明显受到抑制，并且这个效应呈现浓度依赖。这一现象说明药物引起的生长抑制不是肿瘤细胞主导的。进一步探究发现药物的作用在T细胞剔除的小鼠中会消失，NK剔除的小鼠中作用仍在。β2微球蛋白敲除的小鼠能够挽回药物导致的肿瘤生长抑制。这些实验都表明RBM39降解通过抑制T细胞抑制肿瘤生长。作者又验证了其他几种药物，发现了类似的现象。作者也测试了药物对于造血干细胞的影响，作者发现即使高浓度的药物依然不会影响造血干细胞功能。利用indisulam联合抗PD-1治疗可以改善治疗效果。

下一步，作者探索了其中的分子机制。作者使用高覆盖度RNA-seq分析Indisulam和MS-023 两种药物对RNA剪接的影响。两种药物都能够引起明显的可变剪接和组成性剪接体的变化。作者检测了所有8-14氨基酸长度的肽段序列以此来分析人和鼠肿瘤细胞系内肽段的变化。在人和小鼠细胞系中分别有5764和24378中预测到的新肽段，1763种新肽段在两个物种中都有。

接下来，作者分离了H-2Kb和H-2Db结合的肽段，质谱检测分别发现了366和518种肽段仅存在于indisulam处理的样本中。作者选取了109种肽段对小鼠进行免疫后，检测引流淋巴结中CD8+T细胞分泌IFNg以及杀死肿瘤细胞的能力。最终结果表明剪接受损得到的新肽段能够促进CD8+T细胞扩增。

本研究表明药物导致的RNA剪接异常会促进CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应。这一成果提供了一种在不改变基因组的情况下诱导肿瘤新抗原的方法，并揭示了RNA剪接衍生的新表位的抗原潜力。

原文链接：

/10.1016/j.cell..05.038

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