PNAS：发烧或能协助抗肿瘤

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当发生感染时，发烧是让很多人觉得难受的症状之一。

发烧常伴随头晕、畏寒、消化不良等表现，然而，它也是机体重要的保护机制。发烧能够直接抑制感染病原体的增殖，同时促进适应性免疫T细胞迁移至感染部位，分化为效应T细胞，分泌大量细胞因子抑制感染的发展1,2。随着研究的深入，发烧对T细胞的代谢能力的影响及机制仍是未解之谜。

近日，由德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所Erika L. Pearce教授领衔的研究团队在PNAS期刊发表重要研究成果，他们首次揭示发烧将增强CD8+效应T细胞的线粒体质量和代谢活动，上调线粒体翻译能力，从而使该细胞的抗肿瘤能力显著增强3。

这意味着，适度的体温升高将有效优化CD8+效应T细胞的代谢过程及抗肿瘤功能，增强机体免疫力。这项研究成果拓展了发烧对机体适应性免疫细胞影响的认知，具有重要的临床意义，为肿瘤的免疫治疗提供了新的依据。

当机体被感染，或患有非感染性疾病如肿瘤等时，其体内CD8+T细胞被激活，将从静态幼稚型T细胞转化为活性效应T细胞，效应T细胞将分泌大量细胞因子和细胞毒性分子，这些分泌产物具有抑制病原体和抵抗肿瘤的作用。

在转化过程中，细胞中有大量分子和代谢途径将进行重新编程，促进T细胞的增殖和功能，从而使效应T细胞在这些疾病中发挥作用4。

由于这些代谢途径和细胞器均对温度变化敏感，因此，该研究提出假说：“发烧能够影响CD8+效应T细胞的代谢重编程，从而改变细胞功能。”

研究人员首先在不同温度条件下（37℃和39℃），使用抗CD3/CD28激活离体培养的CD8+T细胞。结果显示，39℃温度下培养的CD8+效应T细胞（39℃ TE细胞）能够分泌更多的IFN-γ、表达更多的葡萄糖代谢相关分子（如CD98、p-4EBP、p-S6、2-NBDG和乳酸等）。

39℃ TE细胞能够分泌更多IFN-γ和葡萄糖代谢相关分子

接着，研究人员对39℃ TE细胞和幼稚型T细胞的RNA进行测序对比，发现39℃ TE细胞上调的6条通路中有4条通路与线粒体功能有关，其中，氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation）通路反映线粒体代谢功能增强。

同时，通过电子显微镜和流式检测发现39℃TE细胞的线粒体质量（Mitochondrial mass）显著升高。与此相符的是，39℃ TE细胞的基础氧耗率显著上调（Oxygen Consumption Rates，OCR)，说明线粒体活性也增强了。

39℃ TE细胞上调基因通路分析，线粒体质量及氧耗率升高

以上的实验均为离体细胞培养实验，研究人员进一步验证在小鼠体内是否也同样存在这些反应。为了排除病原体所诱导发烧的混杂影响，研究人员采用物理升温的方法，即全身加热法（Whole-body heating，WBH），使小鼠体温升高。结果发现WBH小鼠体内TE细胞线粒体质量和葡萄糖代谢相关2-NBDG显著上调，与体外细胞实验结果一致。

WBH小鼠体内TE细胞线粒体质量和葡萄糖代谢相关2-NBDG显著上调

那么，线粒体代谢能力增强的39℃ TE细胞在疾病中是否起到了保护性的作用？

研究人员通过向辐照小鼠注射白血病细胞（ML）构建髓系白血病小鼠模型，2天后过继注射37℃ TE细胞或39℃ TE细胞，观察生存率发现接受39℃ TE细胞的白血病小鼠生存率显著提高，说明39℃ TE细胞具有保护作用。

接受39℃ TE细胞过继注射的白血病小鼠生存率显著提高

随后，研究人员进一步探索39℃ TE细胞线粒体质量和代谢活性增强的驱动机制。

线粒体合成代谢平衡主要由细胞核和线粒体相关基因所控制5。该研究已发现39℃ TE细胞的mTOR相关信号（p-4EBP、p-S6）增强，而mTOR相关翻译过程能够调控细胞核编码的线粒体相关mRNA，从而影响线粒体合成代谢6。

于是，他们分别通过敲除RAPTOR、线粒体特异性蛋白质翻译基因Mrpl、线粒体核糖体相关插入酶OXA1L、或使用线粒体翻译抑制剂（Antibiotic tigecycline, TIG）来抑制mTOR相关翻译过程，发现这些实验均能使39℃ TE细胞的线粒体质量显著降低。因此，39℃ TE细胞的线粒体质量升高主要通过线粒体翻译实现。

敲除RAPTOR、Mrpl、OXA1L或使用TIG后，39℃ TE细胞的线粒体质量显著降低

最后，研究人员在肿瘤模型小鼠体内验证该机制。他们使用TIG孵育处理后的39℃ TE细胞过继转移至髓系白血病小鼠模型或皮下黑色素瘤小鼠模型。

在这两种小鼠模型中，接受TIG孵育处理后的39℃ TE细胞的小鼠抗肿瘤能力显著降低。说明线粒体翻译是39℃ TE细胞的抗肿瘤能力增强的必要条件。

TIG孵育处理后的39℃ TE细胞过继注射至肿瘤模型小鼠后，小鼠抗肿瘤能力显著降低

综上所述，CD8+效应T细胞暴露于发烧温度时，将增强其线粒体质量和代谢活动。当将这些细胞过继转移至肿瘤小鼠体内时，该小鼠的抗肿瘤能力显著增强，说明发烧能够有效增强CD8+效应T细胞的功能。该研究进一步发现，线粒体翻译是线粒体质量上调和发烧温度时CD8+效应T细胞功能增强的不可或缺因素。

总的来说，该研究揭示了发烧能够有效优化CD8+效应T细胞的代谢过程及抗肿瘤能力，证明发烧具有重要的临床保护意义，在临床肿瘤治疗中，或许可以将适当地提高体温作为辅助治疗方式之一。

参考资料：

1. Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nat Rev Immunol. Jun ;15(6):335-49. doi:10.1038/nri3843

2. Wang X, Ni L, Wan S, et al. Febrile Temperature Critically Controls the Differentiation and Pathogenicity of T Helper 17 Cells. Immunity. 02 ;52(2):328-341.e5. doi:10.1016/j.immuni..01.006

3. OSullivan D, Stanczak MA, Villa M, et al. Fever supports CD8+ effector T cell responses by promoting mitochondrial translation. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun ;118(25)doi:10.1073/pnas.752118

4. Geltink RIK, Kyle RL, Pearce EL. Unraveling the Complex Interplay Between T Cell Metabolism and Function. Annu Rev Immunol. 04 ;36:461-488. doi:10.1146/annurev-immunol-042617-053019

5. DSouza AR, Minczuk M. Mitochondrial transcription and translation: overview. Essays Biochem. 07 ;62(3):309-320. doi:10.1042/EBC0102

6. Morita M, Gravel SP, Chénard V, et al. mTORC1 controls mitochondrial activity and biogenesis through 4E-BP-dependent translational regulation. Cell Metab. Nov ;18(5):698-711. doi:10.1016/j.cmet..10.001

原标题：《PNAS：发烧或能协助抗肿瘤！科学家发现发烧能增强效应T细胞功能，提升体温或有助于增强抗肿瘤免疫 | 科学大发现》

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