一文读懂 | NGS基因检测对肿瘤患者的意义

癌症是最常见的基因疾病，尽管不同癌症有不同的诱因和症状，但都可以通过基因突变得到解释。那么，基因检测对于肿瘤患者的诊治究竟有怎样的意义？关于癌症基因检测，我们还需要了解什么？今天，为您一一详解。

1 什么是NGS测序？准确性如何？

NGS即高通量测序（High-Throughput Sequencing），是Next Generation Sequencing（第二代测序）的缩写。所谓第二代是相对于一代Sanger Sequencing（桑格测序）来说的。NGS是肿瘤领域非常重要的技术平台，能够帮助医生在较短时间内准确、详细地了解患者肿瘤细胞的DNA突变情况，辅助指导临床用药。目前，对肿瘤组织做NGS测序是肿瘤领域的金标准之一。

在临床实践中，NGS检测使用的样本，首选是肿瘤组织，可直接检测到肿瘤细胞的DNA变化。不过，肿瘤组织取样也存在局限：

1) 肿瘤组织不同部位存在异质性，活检取得的组织有限，不可能覆盖肿瘤的所有部位，则相应检测的结果并不能完全代表整个肿瘤组织的遗传信息表达，也就是说，不同医生、两次取样，所得出的检测结果可能存在或大或小的差异。

2) 对于部分危重患者，活检存在一定的手术风险，或者某些患者拒绝活检取样。

3) 如果所取样本不合格，可能要二次活检，无疑给患者的病情雪上加霜。

除了组织样本，患者的外周血（除骨髓外的血管中的血液）。因肿瘤细胞可释放DNA进入血液循环系统，通过采集血液也可获取肿瘤细胞DNA的遗传信息变化。但如果肿瘤细胞没有释放DNA进入血液循环系统，或者释放的量低于检测下限，就无法依赖于外周血样本的 NGS 检测来获取肿瘤组织的遗传信息。

无论是组织还是血液，只要采样符合标准，那么其分析结果就是相对可信的。当然，这两种采样方法的NGS测序结果不完全一致，在临床应用时，有条件的可同时采集，作为相互补充，使分析所得的肿瘤细胞遗传信息更完整。

2 肿瘤患者确诊后，是否必须做NGS检测？

癌症的治疗一定是越快越好。那么，通过单基因或小Panel检测，可以快速地明确患者是否携带该用药靶点，并且，这类检测价格也相对便宜。但是，更全面的上百个靶点的测序，耗时更长，价格也更贵。

这里就存在一个实际问题：如果患者在整个治疗过程中需要用多个不同的靶向药物，但一次活检所采集的组织样本也只够一两次检测使用，如果样本耗竭，就需要重新采样，姑且不说患者是否有那么多样本供采集，反复活检给患者带来额外的伤害和风险，显然不可取。此时，NGS测序一次即可提供全面信息的优势就体现了。

临床决策不是简单的对错题，医生需要对患者的实际情况有非常完整的了解，特别是要明确做NGS检测的目的，如果只是当作一种手段的话，完全可以用其他常规检测方法取代。

所以，答案很明确，肿瘤一线治疗不依赖NGS检测。比如胃癌的一线治疗，重点就在于患者是否有HER2扩增，这通过常规的病理检测即可，已足够指导临床决策。但是，在一些癌症晚期患者中，可能出现指南药物都无效的情况，用NGS探索其他靶向药物的可能性，是可以帮助患者最大限度争取新的治疗方法和更好的预后。只是，这需要和患者或家属充分沟通，说明利弊，最终由患者或家属做决定。

3 使用靶向药物之前，是否必须做NGS检测？

靶向药物按靶点类型可分成两大类：一类是单靶点药物，一类是多靶点药物。

| 单靶点药物

举例来说，针对肺癌的ALK突变，要使用ALK抑制剂，就必须精准检测，证明ALK靶点存在。通过NGS检测，可以为患者精准匹配相应靶点靶向药物。当然，精准检测不等于只能用NGS，常规的免疫组化或另一项“金标准”FISH有时也能办到。比如乳腺癌中常见的HER2基因，临床上一般用免疫组化就能够检测是否阳性。

NGS在某些基因变异的检测中有优势，比如针对泛癌种的NTRK融合，要使用拉罗替尼，NGS就是首选。这是因为NTRK融合在人群中的比例低，常规检测手段不易检出或容易漏检。

| 多靶点药物

对于多靶点药物，临床上并不依赖肿瘤DNA的精准检测。多靶点药物缺乏有效的预测性标志物，往往对VEGFR-2 在内的多个靶点都有抑制作用。比如肝癌，医生选用索拉非尼等药物不需要NGS的检测结果，或者说，检测出其他突变基因，不影响选用索拉非尼。

当然，随着靶向新药的不断增多以及适应症的不断增加，NGS检测所提供的突变图谱还是有助于医生针对性地制定用药方案。

4 在肿瘤患者的临床诊疗中，专家共识和指南有什么作用？

同一种肿瘤在不同人群中的特征是不一样的。比如胆管癌，中国人群肝内胆管癌发病率高于肝外胆管癌，西方人群则以胆囊癌多见。所以，国家对药物审批、适用人群的规定不同，需要制定和遵循不同的指南。在美国应用最广的是NCCN指南，在中国主要遵循中国临床肿瘤学会（CSCO）制定的指南，两者都具有较高的权威性。

指南是过往诊疗经验的“集大成”，对当今整个肿瘤学来说非常重要临床意义。遵循指南的指导实际上是肿瘤治疗的标准化，有助于提高诊疗质量，帮助患者最大程度获益，规避过度和不规范的治疗。

在整个医学界，肿瘤学是一门年轻的学科，其建立和应用与探索是并行的。指南固然权威，但也存在不足，所以才需要不断更新。比如NGS检测，作为一项重要的检测手段被写入多个癌种的指南。

5 如何看待“超适应症用药”？

“超适应症用药”也叫“超指南用药”，一般指在指南标准治疗建议以外，为患者提供的治疗方案。对于已接受多线标准治疗方案，但病情未能控制的患者，“超指南用药”的目的是为患者争取生存的可能。

这一初衷是好的，但存在几个需要注意的问题：

1) “超适应症用药”不能脱离循证医学，也不能是单纯的经验性尝试，应当基于现有可能获益的临床研究数据为患者选择合适的治疗方案，尤其是来源于较高等级杂志上发表的或大型国际会议中的数据，具有更高的参考价值。

2) 在治疗过程中，应当对“超适应症用药”做安全性、有效性的全面记录，一方面可以更好地平衡患者的风险和收益，另一方面也能积累宝贵的临床数据。

3) 医院层面对“超适应症用药”需要有明确清晰的监管，包括设立多学科团队、制定药物审批流程和伦理委员会审查等。其目的为患者避免过度治疗，降低患者在不确定受益的前提下所面临的风险。

指南制定总是滞后于临床实践，“超适应症用药”往往是无奈之举，通俗来讲就是“放手一搏”。因此，医生给患者使用指南推荐以外的药物，就必须系统性地收集和评判治疗效果，并且在外部要有个透明的、管理恰当的管理监督系统，这既是对患者生命的负责，也是对医生医疗行为的负责。

6 目前NGS检测大多由第三方公司提供，如何选择？

首先，从医院角度：NGS 检测结果的准确性和活检取样的质量强关联。患者的样本在送去第三方公司检测前，会先由病理科医生初步评估，判断标本是否有否满足检测需求。一般来说，公立医院对各类第三方检测机构都有详细调查，综合其资质、业界口碑、既往检测质量等参数予以评估，并定期考核、验证。

另外，要看这个检测公司的实验室是否拥有美国CAP、CLIA双认证资质，定期参与并通过国内外的质量评估（如美国CAP，欧洲EMQN，中国国家卫生健康委临床检验中心NCCL）。如果都有，那么基本就是可靠的。

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