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我们很高兴为您介绍Cell Reports Medicine最近发表的关于癌症转化研究和临床肿瘤学研究的文章。这些文章涵盖了癌症治疗、诊断生物标志物、成像、免疫疗法、精准肿瘤学等领域的进展。
利用表达嵌合抗原受体的自然杀伤细胞特异性清除滤泡T细胞
滤泡辅助T细胞（TFH）对疫苗和感染诱导的长效体液免疫至关重要，但TFH的过度反应可引发自身免疫和其他病理反应，而目前还无法通过临床干预选择性地清除滤泡T细胞。我们设计了一种嵌合抗原受体（CAR），这种CAR有助于特异性地靶向人类程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）高表达的细胞（这是滤泡T细胞的主要特征）。表达CAR的人类自然杀伤（NK）细胞能够在体外和患狼疮样疾病的人源化小鼠模型中特异地消除PD-1高表达的人类滤泡T细胞，而不伤害B细胞和其他PD-1低表达的T细胞亚群，包括调节性T细胞。这些结果建立了一种特异性靶向PD-1高表达T细胞的策略，这种策略或可以被改进为临床工具，用于在某些疾病状态下选择性耗竭致病性滤泡T细胞或其他PD-1高表达的靶细胞。
EGFR突变肺癌中奥斯替尼获得性耐药的克隆演化和异质性机制研究
克隆演化在EGFR突变型肺腺癌对奥斯替尼（osimertinib）的耐药性有何作用尚不明确。通过对前瞻性收集的奥斯替尼耐药前和耐药后的肿瘤（包括快速尸检时收集的样本）进行多区域全外显子测序和RNA测序，我们确定了分析的所有患者中造成奥斯替尼耐药的可能机制。大多数患者同时或短时间内先后获得两种或多种耐药机制。局部拷贝数扩增发生在亚克隆水平上，且与EGFR C797S等常见耐药突变在空间和时间上分离。MET扩增发生在66%（n = 6/9）的奥斯替尼治疗患者中，尽管在空间上是异质的，但MET扩增常与额外的获得性局灶拷贝数扩增共存，并与癌症的早期进展相关。值得注意的是，目前发现的奥斯替尼耐药机制包括无组织学转变的神经内分泌分化、PD-L1、KRAS扩增以及ESR1-AKAP12、MKRN1-BRAF融合。奥斯替尼耐药后获得的基因组改变的在亚克隆水平上共存，因此很可能需要通过联合疗法同时靶向多种耐药机制。
肿瘤和免疫细胞多组学分析预测黑色素瘤对免疫检查点阻断治疗的反应
在这项研究中，我们整合分析了免疫检查点阻断治疗前和治疗中的黑色素瘤患者的全基因组序列、基因组结构改变，以及此前未接受免疫治疗的黑色素瘤患者在接受免疫检查点阻断治疗时T细胞的免疫组库。虽然肿瘤突变负荷与更好的治疗反应相关，但表达基因的突变频率在预测结果方面更具优势。基线肿瘤中T细胞的高密度和治疗过程中T细胞免疫组库的退行或扩张的动态变化能够将应答者和非应答者区分开来。转录组分析揭示了应答者肿瘤中B细胞亚群的丰度增加，也揭示了应答者肿瘤中与消除或保留表达突变相关的分子反应模式，这些模式反映了临床结果。高维度的基因组、转录组和免疫组库数据被整合到一个多模态的治疗反应预测器中。这些发现确定了能够预测对免疫检查点阻断反应的肿瘤和免疫细胞的基因组和转录组特征，并强调了预先存在的T和B细胞免疫对治疗结果的重要性。
WNT激活的髓母细胞瘤的复发模式和治疗反应
在过去的十年中，wingless（WNT）激活的髓母细胞瘤（medulloblastoma, MB）已被确定为降阶梯疗法的潜在使用对象，因其有着极佳的生存期；然而，复发病例的匮乏阻碍了对复发标志物的额外分析。为了填补这一知识空白，我们对93个WNT MB的患者进行了研究，这些患者的5年无进展生存期为0.84（95%，0.763-0.925），其中包括15位复发者。在接受大剂量环磷酰胺或异环磷酰胺的患者中仅出现1例极晚期复发（p = 0.032），表明维持化疗可以用来预测WNT MB的复发风险。对15例复发患者复发的解剖位置进行分析，有12例为转移性复发，转移性复发中又有8例复发在侧脑室。维持化疗，特别是环磷酰胺的累计剂量，是WNT MB复发的重要预测因素。未来的降阶梯治疗工作不仅需要仔细考虑放疗剂量，还需要考虑化疗方案和转移性复发的倾向。
PD-1引导的CTLA-4阻断双特异性DART分子的开发和初步临床活性
针对PD-1和CTLA-4的抗体联合免疫疗法比单抗体免疫疗法在癌症治疗中显示出更好的临床获益，但毒性有所增加。由于PD-1和CTLA-4在肿瘤浸润淋巴细胞中共同表达，一种研究性的PD-1 x CTLA-4双特异性DART分子（MGD019）被设计成以PD-1结合依赖性的方式、通过增强CTLA-4阻断来实现肿瘤微环境中的检查点阻断最大化。在体外，MGD019介导PD-1和CTLA-4的组合阻断，证实了单分子的双重抑制作用。MGD019在非人灵长类动物中耐受性良好，有证据表明PD-1和CTLA-4均被阻断，且Ki67+CD8和ICOS+CD4 T细胞均增加。正在进行的MGD019首例人源性研究（NCT03761017）招募了晚期实体瘤患者，研究表明了MGD019的安全性，组合阻断的药效学证据，以及在通常对检查点抑制剂治疗无反应的多种肿瘤中的反应。
KRAS作为非小细胞肺癌（NSCLC）的新兴靶点
KRAS是包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的实体肿瘤中常见的致癌因子。由于缺乏与特异性小分子抑制剂的结合，它以前被认为是一个“无药可及”的靶点。目前的研究集中于更好地理解造成KRAS转化的机制、改进的KRAS靶向药物、以及旨在产生针对KRAS新抗原的免疫反应的免疫学方法。对于KRAS突变的NSCLC患者来说，可用的治疗方法很少，有几种方法正在临床试验中进行测试，以填补这一空白。在此，我们综述了针对KRAS突变型NSCLC测试的有前景的治疗方法。
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