作者：刘彩明 郑培浩 克晓燕
单位：北京博仁医院
病例资料
患者，女，19岁，-11出现左上腹痛，为阵发性绞痛，伴呕吐，呕吐物为胃内容物，混有胆汁样液体，对症治疗无好转。-11-30血常规：白细胞 24.4（×109/L）↑，血红蛋白151.0（g/L）↑，血小板411.0（×109/L）↑。中性粒细胞百分数90.2（％）↑。腹部彩超可见一低回声包块，大小约7.8×10.1×7.1cm，形态不规则，内见较丰富血流信号，考虑恶性可能。盆腔及肠间可见积液，最大液深约3. 3cm，胃内及腹腔肠管内可见大量内容物，肠蠕动亢进，可见逆蠕动，肠管最宽处约3. 1cm。脐部偏右侧肠管呈“套筒”征，范围约8.9×5.6×3.3cm，局部肠壁水肿增厚，最厚处约1.2cm，肠套叠可能，套叠肠管肠壁水肿增厚，不除外缺血性改变。
-12-01
于外科行“小肠部分切除+肠吻合术+双侧卵巢肿物+大网膜活检”，术后病理诊断：非霍奇金淋巴瘤(伯基特淋巴瘤)IVA期，免疫组化：CK混（-），CD3（-），CD20（+），CD21（-），Ki-67（>90%+），Oct3/4（-），SALL4（-），PLAP（-），MyoD1（-），Myogenin（-），Inhibin-α（-），CgA（-），Syn（-），CD56（-），PAX-5（+），CD2（-），MPO（-），CD117（-），TdT（-），CD34（-），CD10（+），Desmin（-），CD99（-），BCL2（-），C-MYC（热点区95%+）；原位杂交结果：EBV-EBER（-）; FISH-MYC基因位点存在断裂。
-12-27
排除化疗禁忌，-12-27日拟行R-EPOCH方案化疗，但患者12月27日输注美罗华过程中突然癫痫发作5次，考虑可逆性后部脑病综合征可能，经抗癫痫、糖皮质激素抗炎等治疗后逐渐好转。化疗过程中患者出现肿瘤溶解综合征，经积极水化、碱化、利尿、别嘌醇减少尿酸合成等对症治疗后逐渐好转。
-01-21
-01-21开始行减量EPOCH方案化疗，患者既往输注美罗华出现不良反应，暂缓使用美罗华，化疗过程顺利，但 -02-11复查PET-CT提示部分淋巴结较前增大，于-02-19给予地西他滨+EPOCH方案化疗，过程顺利。
-03-09
-03-09复查腹部超声肿块增大，结合骨髓流式检查提示疾病进展，淋巴瘤白血病期， -03-14予以COPAMD方案化疗，化疗后出现了肿瘤溶解综合征、急性肾功能衰竭，急性左心衰，化疗后骨髓抑制，肺部感染在ICU予以气管插管及积极对症支持治疗后好转。
图1
图2
图3
-04-09
-04-09转至我院，入院时（如图1-3）。入院后体能评估卡氏评分：20分，ZPS评分：4分。ECOG评分：4分；预后aaIPI评分：3分 高危组。肺部CT提示：1、左上肺感染；2、腹水。心电图：窦性心动过速。腹腔引流液为癌性血性腹水，血小板骤降，间断鼻腔出血，为控制病灶减少肿瘤负荷，进一步行CAR-T治疗（该患者在末次化疗之前留存了淋巴细胞），-04-10予以IVAC方案化疗，-04-14出现严重粒细胞缺乏（中性粒细胞绝对值0.01×109/L↓），停止化疗（计划5天，化疗4天被迫停止），腹胀较前明显缓解。
-04-19
-04-19给予鼠源CD19-CAR-T细胞回输，回输量为2.9×105/kg。回输d1-6持续发热，体温进行性升高，d6腹围再次增大87cm，伴窦性心动过速160次/分，退热药无法使体温降至正常，细胞因子骤然升高，考虑为严重CRS反应。
-04-27
-04-27患者发热37.7℃，脉搏 260次/分，呼吸30次/分，血压92/64mmHg，血氧饱和度98％，心电图：室上性心动过速，心率 266次/分（心电图见图4），病情恶化，予以对症减慢心室率，恢复窦性心率治疗。出现癫痫大发作1次（牙关紧闭、抽搐）、急性心功能不全、呼吸衰竭、心律失常、电解质紊乱、代谢性酸中毒、凝血异常、低蛋白血症等严重并发症，CRS4级[1]，予以紧急血浆置换后症状较前缓解。
图4
-04-29
-04-29为缓解腹胀予以腹腔穿刺引流，腹腔积液为亮黄色，CAR-T细胞比例：40.80%，未检测到明显CD19+B细胞（即没有查到肿瘤细胞）。-05-08复查腹部超声：右侧腹盆腔内可见一低回声包块，边缘欠清，内部回声不均匀，与肠道及血管分界清。最大约6.8×3.8×6.5cm。CDFI：肿块内可见少许血流信号。
-05-09
-05-09再次予以IVAC方案预处理，-05-15予以人源CD20-CAR-T细胞回输，回输量为2.01×106/kg。回输d13出现发热，体温最高38.5℃，CRS1级[1]。
-06-19
-06-19复查PET-CT:1.淋巴瘤治疗后好转，现肠系膜仍见少许残留代谢增高病灶，余腹膜后、肠系膜、双髂血管旁淋巴结较前进一步缩小，减少，代谢低于血管本底，原右侧翼外肌外侧、胰头部、子宫、腹膜病灶消失。2.脾脏较前增大，代谢较前减低，倾向反应性改变。3.原双肺团片状磨玻璃密度影现已基本吸收。4.盆腔积液较前减少。5.原腹直肌代谢增高灶消失，考虑术后改变。6.原左侧颈部II区及纵膈4R、双侧肺门淋巴结，较前缩小、减少，倾向良性（图5）。
针对病灶残留病理进一步行局部穿刺取病理明确残留病灶性质，-07-31组织流式：每管收获全部细胞分析。可分析细胞少，多为非特异性信号，未见CD19+细胞。可见少量成熟T淋巴细胞。病理报告示穿刺组织为坏死组织（图6）。
图5 PET/CT报告：CAR-T治疗前后的病灶对比
图6剩余病灶的穿刺病理
讨论
伯基特淋巴瘤现状：伯基特淋巴瘤（BL）侵袭性高，联合化疗可使90％的I、II期和60-80％的III、IV期患者治愈，儿童较成人预后好，对于具有白血病表现的患者，高强度化疗可以使80％-90％的患者存活。BL患者的复发时间为8个月至5年不等，若5年内无复发，即可认为治愈。LDH升高、CNS和骨髓受累、瘤块直径＞10cm、处于进展期，达到CR的时间较长是目前明确的预后不良因素。儿童组22q和13q染色体异常者预后较差；而成人17号染色体异常者预后较差[2]。
CAR-T治疗伯基特淋巴瘤目前国内和国际上的尝试还很少，并没有大量病例报道。该伯基特淋巴瘤患者，年龄19岁，病情进展迅速，化疗存在严重副作用，基因突变二代测序检测出TP53突变，肿瘤负荷大，无法耐受大剂量化疗。因此为挽救患者生命，实行挽救性CAR-T治疗，且我们采取的一系列治疗CRS的措施起到了明显的效果，保障了患者CAR-T治疗的顺利进行，虽然过程凶险，但最后的结局很好。
此病例我们总结的经验有以下几点：1、早期采集淋巴细胞极为重要，错过了采集淋巴细胞的窗口期，就无法实施CAR-T治疗；2、对于侵袭性高的大B细胞淋巴瘤（高级别B或伯基特淋巴瘤），CAR-T治疗同样能取得良好的效果，对于预后差风险高的患者尽早实施CAR-T治疗可能为患者带来一丝治疗的希望；3、及时高效的靶点筛选为CAR-T治疗的成功提供了保障；4、治疗CAR-T引起的并发症CRS的丰富经验有助于帮助患者顺利度过CAR-T治疗后的细胞因子风暴期。
参考文献：
1. Porter DL, Hwang WT, Frey NV, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci Transl Med. ;7(303):303ra139
2.克晓燕、高子芬主编。淋巴瘤诊疗手册第2版，6月，259-266
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