《Pituitary.》杂志 年9月30日在线发表澳大利亚、美国、英国、荷兰、意大利、西班牙、德国的Ho KKY, Fleseriu M, Wass J等联合撰写的综述 《垂体腺瘤的传说：改称神经内分泌肿瘤或不改称神经内分泌肿瘤：垂体学会的立场声明。A tale of pituitaryadenomas: to NET or not to NET : PituitarySociety position statement》。（doi:10.1007/s11102-019-00988-2）。
当前的和所建议的对分类的变更
起源于口腔外胚层-衍生分化的激素表达谱系（oral ectoderm-derived differentiated hormone-expressing lineages）的垂体前叶肿瘤，根据细胞类型、大小、位置、分泌功能和肿瘤的行为被分类。垂体肿瘤的病理分类是由生理学、细胞生物学和遗传学的进步所推动的。几乎所有的垂体腺瘤都属于良性肿瘤;极其罕见的情况下，有些垂体肿瘤可能会出现恶性转化，转移到颅外的部位。具有局部侵袭性的较高风险的腺瘤（higher risk locally invasiveadenomas）组成的中度的群体（intermediate group of higher risk locally invasive adenomas），根据临床特点被描述为具有“不典型性(atypical)”或“进袭性（aggressive）”。
在的内分泌肿瘤分类中，世界卫生组织(WHO)将后面那组定义为不典型垂体腺瘤（atypical pituitary adenomas）,而保留以前的根据激素免疫组织化学按功能的分类。垂体腺瘤的分类于被提出修正。WHO建议放弃“不典型垂体腺瘤”这一术语，并以增殖性程度和侵袭性标志物（extent of proliferative and invasive markers）作为这些高风险腺瘤的特征。WHO还建议以从垂体转录因子和激素表达的免疫组化角度（the immunohistochemistry of expressed pituitary transcription factors and hormones）定义的细胞谱系名称(cell lineage designation）代替根据产生的激素的功能性分类（the functional classification based on hormone production）。
最近，由经验丰富的病理学家，内分泌学家，神经外科专家和科学家组成的国际垂体病理学团体（The International Pituitary Pathology Club）已经提出将垂体腺瘤命名为垂体神经内分泌肿瘤(NETs)。
为什么要提议改称神经内分泌肿瘤（NET）进行命名变化?
国际垂体病理学团体主张（contend），”垂体内分泌肿瘤表现出一系列不完全良性的行为，即使在没有转移的情况下，也可能导致严重的并发症发生率。（pituitary endocrine neoplasms exhibit a spectrum of behaviors that are not entirely benignand can cause significant morbidity, even when they arenot metastatic.）许多为大型的侵袭性肿瘤，由于肿块占位效应，无论是否伴有激素超量的综合征，都会引起显著的并发症发生率。（Many are large and invasive neoplasms thatcause significant morbidity due to mass effects, with or withouthormone excess syndromes”）”他们建议“对这些肿瘤进行重新分类，以应用在其他神经内分泌肿瘤中被广泛接受的术语。（a reclassification of these tumors to apply terminology that has been widely accepted in other NETs）”所提出的论点是:
(i)将垂体“腺瘤（adenoma）”一词替换为“肿瘤(tumor)”，以认识到在垂体神经内分泌肿瘤之外有某些相似之处，可能在表面上最平淡的神经内分泌肿瘤中（the most seemingly bland NE neoplasms）表现出不可预测的恶性行为;
产生垂体激素的细胞属于神经内分泌细胞家族的成员，应改称为垂体神经内分泌肿瘤（pituitary NETs）。
这一建议还得到了在WHO共识中国际癌症研究机构在关于神经内分泌肿瘤一般分类框架的专家组共识中的支持（an International Agency for Research on Cancer in a WHO Consensus Expert Panel Consensus proposal on a common classification framework for neuroendocrine neoplasms）。
这一主张（proposition）,是基于不可预测的增殖行为的某些相似性，尤其是对于进袭性腺瘤的一小部分，咋看上去似乎是合理的。然而，进一步考虑则引出一些重要的问题，一个看似无伤大雅的旨在“简化”一个领域对术语的改变提议（a seemingly innocuous proposedchange in terminology intended to ‘simplify’ a field），是否不一定能达到目的（not necessarily fulfill the intention），而且实际上可能会给病人带来意想不到的焦虑性后果(elicit unintended anxiety-provoking consequences for patients)。
肿瘤和腺瘤的定义
根据标准的教科书定义，肿瘤（tumor）是一个非特异性的词，它意味着一种性生物（neoplasm），一种异常生长的细胞，可以是良性的，也可以是恶性的。腺瘤(adenoma)是一种起源于上皮组织腺体的良性肿瘤。根据国际垂体病理学团体的提议，使用“肿瘤”的基本原理是认识到在“不可预测的恶性行为”方面与神经内分泌肿瘤(NETs)的相似性。然而，肿瘤是一个非特异性的称呼新生物的属于。将肿瘤具备不可预测的恶性行为的涵意给一个由来已久的定义带来了不必要的变化（The connotation that tumors harbor unpredictable malignant behaviors brings an unwarranted change to a time-honoured definition）。
用“肿瘤（tumor）”代替“腺瘤（adenoma）”造成了额外的歧义(ambiguity)，因为它意味着垂体腺瘤不一定起源于上皮组织的腺体结构，引起了对其谱系起源的困惑和误解。如果采用肿瘤代替腺瘤，该方案不仅在中性命名法中插入了一种不祥的语调，而且还可能错误地表示垂体新生物可能不起源于腺上皮组织（If replacing adenoma with tumor is adopted, the proposal not only embeds a sinister tone to neutral nomenclature but could also wrongly denote that pituitary neoplasms maynot arise from glandular epithelial tissue.）。
分类
垂体病理学团体主张“产生垂体激素的细胞属于神经内分泌细胞家族的成员”。然而，是什么构成了内分泌细胞或神经内分泌细胞，既没有被讨论过，也没有在内分泌系统中做过系统分类（hierarchal classification）。垂体病理学团体所提出的分类（The proposed classification as stated by the Pituitary Pathology Club）与欧洲内分泌癌症特别工作组（The European Taskforce on Endocrine Cancers）的分类存在差异。该工作组对垂体、肾上腺皮质、甲状腺和甲状旁腺的肿瘤（tumors of the pituitary, adrenal cortex, thyroid and parathyroid glands）进行了适当的分类，以区别（seperate from）于依次被归类为内分泌癌症的一个子集（a subset of endocrine cancers）的“神经内分泌癌”(https://www.endocrinecancestoreu/en/pages /statement)。
2000年WHO内分泌肿瘤组织学分型(The 2000 WHO Histological Typing of Endocrine Tumors)是关于腺垂体、肾上腺皮质，肾上腺和肾上腺外副神经节，甲状旁腺腺体、胰腺和胃肠道（the adenohypophysis, adrenal cortex, adrenal and extra-adrenal paraganglia, parathyroid glands, pancreas, and gastrointestinal tract）的内分泌肿瘤的。神经内分泌肿瘤这个术语因其在内分泌肿瘤的组织学分类中的缺失而显眼（The term neuroendocrine tumor is conspicuous by its absence in this histological classification of endocrine tumors）。在对包括肾上腺外副神经节、甲状旁腺、胰腺、胃肠道肿瘤的神经内分泌肿瘤（NETs encompassing tumors of extra-adrenal paraganglia, parathyroid glands, pancreas, and gastrointestinal tract）的综述中，作者赞成(argue)采用神经内分泌(neuroendocrine)(而不是内分泌[endocrine])来命名（nomanclature）,因为许多内分泌肿瘤“与以细胞的神经内分泌来源为特点的神经元素[nerve elements]共享大量抗原”（many endocrine tumors share ‘a number of antigens with nerve elements’ that characterize the neuroendocrine origin of the cells）。在这篇综述中，垂体腺瘤(和甲状旁腺腺瘤)不包括在神经内分泌肿瘤(NETs)中（Pituitary[and parathyroid]adenomas are appropriately not includedas NETs ）。
根据美国临床肿瘤学会(the American Society of Clinical Oncology)，神经内分泌肿瘤起源于具有产生激素的内分泌细胞和神经细胞的特征的特化细胞（a NET arises from specialized cells with traits of both hormone- producing endocrine cells and nerve cells.）。“Mayo Clinic(梅奥诊所）也有类似的定义(https ://www.mayoc linic .org/disea ses-condi tions /neuro endoc rine-tumor s/sympt oms-causes/syc-20354 132)。两种说法都认为神经内分泌肿瘤(NETs)可以出现在身体的任何部位，但指向肺、消化道、胰腺、和肾上腺作为常见部位却没有提及垂体腺。
显然，在这方面缺乏共识和这些松散关联的肿瘤的术语以及定义的一致性。在没有提供细胞生物学、分类学和临床表型的基于循证证据的病例的情况下，在利益相关者（stakeholders）中改变术语和定义的自我驱动(self-driven)的建议正在围绕内分泌和神经内分泌肿瘤(endocrine and NETs）之间的区别产生混淆和困惑（confusion and obfuscation）。
垂体腺瘤行为
对将垂体腺瘤归类为神经内分泌肿瘤（NETs）的争议是从用于定议一组表现出不可预测的行为和侵袭性的“不典型腺瘤”这一术语的不满演变而来的。一个与支持术语改变相关的问题是，所谓的垂体新生物的“神经内分泌肿瘤行为”在多大程度上具有代表性。
未经选择的尸检研究报告，约10%的人群患有垂体腺瘤。这个高患病率得到了CT和MRI的影像学研究的支持，其中一项报告称，在未选择的受试者中，患病率高达40%。然而，在尸检中发现的绝大多数垂体腺瘤在临床上并不明显，也不会引起发病（the overwhelming number of pituitary adenomas detectedat autopsy are clinically inapparent, and do not causemorbidity.）。基于人群的研究报道，在社区中约有1 / 1000的人患有由垂体腺瘤引起的临床显著的身体疾病。比利时的一项调查显示，大约56%的与临床相关的垂体腺瘤患者接受了手术。接受手术治疗的患者中有多大比例的表现出进袭性或侵袭性行为的“不典型腺瘤”?来自5个中心的1139例患者的数据表明，约10%的这部分肿瘤表现出不典型行为，被认为具有神经内分泌肿瘤样的特征。经典的癌基因突变还没有遇到过（Classical oncogene mutations have not been encountered），手术切除的垂体肿瘤中不到0.2%是恶性的。
垂体腺瘤中哪些部分会由侵袭性行为引起大量发病的（What fraction of pituitary adenomas cause substantialmorbidity from invasive behavior）?在100万人口中，大约有10万人患有垂体腺瘤(10%的患病率)。其中，约100例可引起临床显著的发病(患病率为1:1000)，其中约56例(56%)接受手术治疗。在这56例中，有6例(10%)是不典型的。因此,100例临床上显著的垂体腺瘤中有6例和10万例垂体腺瘤中有6例表现出神经内分泌肿瘤样的行为,患病率分别为6%和0.006%(图1)。此外,最普遍的垂体分泌腺瘤,泌乳素瘤,很少接受手术切除,真正有神经内分泌肿瘤样行为的患病率可能会低得多。
图1垂体腺瘤流行病学。左图,人口中所有垂体腺瘤引起临床显著的疾病的垂体腺瘤的比例(0.1%)。右图,不需要手术的垂体肿瘤引起临床显著疾病的比例(44%)，需要手术治疗的比例(56%)，在手术治疗的腺瘤内，非侵袭性(50%)、不典型(6%)或垂体癌(1%) 的比例。
当只有一小部分垂体外腺瘤表现出类似于垂体以外的神经内分泌肿瘤的侵袭性行为时，是否可以将所有垂体腺瘤命名为神经内分泌肿瘤?是否有理由将大多数(94%)临床显著呈非侵袭性的垂体腺瘤命名为神经内分泌肿瘤（NETs）?的确，垂体内分泌肿瘤表现出一系列不完全良性的行为，即使它们没有转移，有时甚至可能导致严重的并发症的发生率。然而，同样真实的是，绝大多数垂体腺瘤(99.9%)是惰性的、非侵袭性的良性肿瘤（the vast majority of pituitary adenomas (99.9%) are indolent, non-invasive benign neoplasms）。
垂体神经内分泌肿瘤
由于神经内分泌系统是分开的，肿瘤几乎可以发生在身体的任何器官，虽然最常见的是在胃肠道和呼吸系统。颅内神经内分泌肿瘤极为罕见，在报道的8例中，2例是垂体和鞍区的神经内分泌肿瘤，6例是颅底的神经内分泌肿瘤。这2例被报道的垂体神经内分泌肿瘤引起实质性的鞍旁，神经眼科，中枢神经系统症状，显示出术前的并发症的发生，与无功能的垂体大腺瘤难以区分。这两例肿瘤表现出细胞角蛋白(cytokeratin)、突触素(synaptophysia)和嗜铬粒蛋白（chromograning）A的表达高，增殖指数高，符合神经内分泌肿瘤（NETs）的组织病理学诊断。这些孤立的病例报告补充了在传统分类下胃肠外和呼吸系统的神经内分泌肿瘤的稀缺性，同时再次确定侵袭性和进袭性行为。
垂体腺瘤是与伴有甲状旁腺肿瘤、类癌（carcinoid）、胰腺肿瘤等共同表现的1型多发内分泌肿瘤（MEN1）的表现。MEN1相关垂体腺瘤出现较早，体积更大，侵袭性更强，对治疗有抵抗性。由于它们的综合征与类癌和胃-胰腺神经内分泌肿瘤有关，MEN1相关垂体腺瘤能否为进一步完善垂体腺瘤的分类提供见解？
其他内分泌肿瘤怎么样呢?
如果垂体腺瘤按照神经内分泌样行为分类，那么同样的分类是否也适用于其他内分泌肿瘤，如甲状腺和肾上腺皮质的肿瘤?滤泡性甲状腺腺瘤是常见的，但偶尔会表现出进袭性和恶性的行为，不能从组织学标志物中预测增殖活性。与垂体腺瘤一样，滤泡性甲状腺肿瘤根据组织学和临床表现分为侵袭性或恶性。同样，肾上腺皮质腺瘤也很常见，而且大多是良性肿瘤。少数表现出侵袭性和转移性行为，类似于垂体和甲状腺肿瘤。与垂体腺瘤一样，一些甲状腺滤泡性和肾上腺皮质瘤表达神经元特异性烯醇化酶和突触素（neuron-specific enolase and synaptophysin,），被认为是神经内分泌的特征。根据垂体病理学团体的建议，该团体是否也会建议将这些肿瘤重新分类为甲状腺神经内分泌肿瘤（以同甲状腺髓样癌相区别)和肾上腺皮质神经内分泌肿瘤?
前瞻
病理学家是一个跨学科团队的宝贵成员，旨在对垂体肿瘤和相关疾病提供最佳的管理。病理学家遇到的是只接受了过手术的那一小部分垂体腺瘤。只有很小比例的垂体腺瘤，包括那些在放射影像学上偶然发现的，最终在显微镜下发现的垂体腺瘤。递送垂体病理学家的材料的病理程度上存在明显的选择性偏倚。临床流行病学不支持该团体的主张，即认为“许多属于大的侵袭性的肿瘤，会导致显著的并发症的发生率”，或是认为“这些肿瘤被认为有较高的侵袭周围组织的发生率”。事实上，事情恰恰相反。此外，，从一个术语的变化产生健康问题和患者的心理影响，意味着一个潜在的可怕的预后会是压力巨大的和令人担忧的。对这些良性腺瘤采用“神经内分泌肿瘤”的标签会造成（engender）患者明显和不必要的焦虑和困惑。根据细胞谱系、转录因子、激素表达、影像学特征、生化激素分泌谱以及最重要的临床表型，垂体腺瘤仍是最佳的综合分类。
简化或混淆?
垂体病理学团体主张将所有垂体腺瘤分类为垂体神经内分泌肿瘤，根据的基础表现出与垂体以外的神经内分泌肿瘤相似的行为的非常小的子群体的行为。
由该病理学团体提议的分类改变产生了若干麻烦的质疑:
(i)命名为肿瘤有不祥的涵义，而且去除了其发生起源的有意义的信息;
(ii)没有说明内分泌细胞和神经内分泌细胞之间的区别，可能引起对内分泌肿瘤的分类系统的质疑;
(三)对高风险肿瘤行为的认定，而这对于绝大多数的垂体腺瘤来说，只是一个极其罕见的例外;
(iv)尚未解决极为罕见的真正的垂体、鞍区和颅底神经内分泌肿瘤所属的被建议的分类;
(v)忽略例如甲状腺和肾上腺等其他内分泌器官的肿瘤，是否应适用类似的术语。
我们同意垂体病理学团体承认的一小群高风险的腺瘤是不完全良性的，需要细分这些肿瘤。然而,采用所提议的命名法只能带来更大的困惑。拟议的神经内分泌肿瘤的命名法并不能提高病人的医疗，在指导决策方面几乎没有作用，并可能导致不必要的病人的担忧。这个领域需要一个清晰的界定（articulation）如何根据发生来源和分类，以及器官系统之间的一致性，区分内分泌肿瘤和神经内分泌肿瘤。绝大多数垂体腺瘤并非神经内分泌肿瘤样。
除了垂体腺瘤本身之外，目前还没有一个令人信服的病例可以称之为垂体腺瘤（There is not yet a compelling case to call pituitary adenomas other than what they are.）。
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