【综述】MEN1综合征中的垂体肿瘤：诊断治疗新见解

《EndokrynologiaPolska》杂志11月刊载[70(5):445-452.]波兰University Hospital in Krakow的Rogoziński D, Gilis-Januszewska A, Skalniak A等撰写的综述《MEN1综合征中的垂体肿瘤-诊断和治疗的新见解。Pituitary tumours in MEN1 syndrome - the new insight into the diagnosis and treatment.》（ doi: 10.5603/EP.a.0026.）。

垂体肿瘤是影响15-20%人口的一种常见疾病。只有1‰ 的腺瘤有临床表现;其中约三分之二是有激素活性的，最常分泌泌乳素或生长激素。垂体肿瘤主要是一种孤立的疾病，没有任何遗传背景。然而，最新的研究特别关注因基因突变而发展成腺瘤的可能性。在垂体腺瘤中，基因决定的病变主要与AIP或MEN1的突变有关，其次是PRKAR1A、GRP101、DICER和SDHx。这些垂体肿瘤的遗传基础与家族史阳性、患者年轻、进袭性临床过程和对治疗的抵抗性有关。超过40%的MEN1综合征患者会发生垂体瘤——通常是女性，他们的直径超过1厘米，并分泌泌乳素。他们通常在四十岁左右被诊断，并且对药物治疗的反应比散发性的更差。确认垂体肿瘤的遗传背景意味着可测量的意义;它可能有助于指导患者家属的诊断，部分预测疾病的发展，最重要的是，延长患者的预期寿命。

垂体肿瘤的一般特征

在中枢神经系统的影像学研究已普遍应用的时代，在蝶鞍发现的病变数量正在增加；最常见的病理描述是垂体腺瘤。垂体腺的器质性改变占所有颅内肿瘤的10-15%，占脑部神经外科干预的原因的四分之一。在影像学和尸检研究中发现，垂体微腺瘤分别占患者的14.4%和22.5%，而发病率随着年龄的增长而增加(在六十岁左右达到30%)。在一般人群中，有临床意义的肿瘤占1 / 1000。其中大多数是散发性的，但遗传决定的病例范围估计在5%到40%之间。突变更多与体细胞，而非性别谱系细胞（gender line cells）有关，可能存在嵌合现象（mosaicism）。与基因遗传相关的垂体肿瘤通常是AIP、MEN1、CDKN1B、GPR101、PRKAR1A、SDHx、NF1和DICER基因突变的结果。

MEN1综合征

关于MEN1（多发性内分泌肿瘤1型）综合征的最早文献报道可以追溯到20世纪50年代，当时Underdahl发表了一篇关于肢端肥大症患者的多发性甲状旁腺腺瘤（multiple parathyroid adenomas）病例的综述。Wermer被认为是遗传模型的作者;1960年，他描述了一例家族性并存的上述多发的内分泌疾病（polyendocrinopathy），提对了常染色体显性遗传（autosomal-dominant inheritance）伴高外显率（high penetrance）的怀疑。在1997年的报道确定位于11q13号染色体上的MEN1基因突变。在21世纪初，Thakker发表了一系列研究论文，其中MEN1综合征被描述为尤其是垂体、甲状旁腺和胰岛细胞，在遗传学条件下发生的内分泌肿瘤，(常染色体显性遗传，外显率高)。此外，类癌、促肾上腺皮质肿瘤、面部血管纤维瘤、脂肪瘤和纤维瘤也可能出现在综合征中(图1)。

图1。220例MEN1综合征肿瘤患者。该图是220例MEN1综合征患者的384处肿瘤分布的示意图。在各个区域中进行甲状旁腺、垂体、胰腺和并存肿瘤患者的百分比。例如，37.7%(25.9% + 11.8%)的患者同时患有胰腺和甲状旁腺疾病，而只有2.3%的患者有胰腺肿瘤疾病。甲状旁腺肿瘤是MEN1综合征中最常见的疾病，(95%)，其次是胰腺(40.5%)和垂体肿瘤(29.5%)。其他，列在左侧的，只占MEN1综合征肿瘤的一小部分。GAS:胃泌素瘤；INS:胰岛素瘤；GCG:胰高血糖素瘤；NFT:无分泌性肿瘤；PRL:泌乳素瘤；GH:生长激素瘤；ACTH：促肾上腺皮质激素瘤。Parathyroid:甲状旁腺的；Pancreas：胰腺的；pituitary:垂体的；Associated tumours:相关肿瘤；carcinoid :类癌；adrenal cortical:肾上腺皮质的；lipomata, 脂肪瘤；phaeochromocytoma:嗜铬细胞瘤；malignant melanoma：恶性黑色素瘤；testicular teratoma:睾丸畸胎瘤。

流行病学

根据随机尸检（post-mortem examinations），MEN1的患病率估计为0.25%，平均为1∶3万人。约10%的遗传变异是新生变异（de novo variants），是以散发性疾病发生为基础;其余的遗传变异发生在家族中。MEN1综合征在原发性甲状旁腺功能亢进患者中，占1-18%，在胃腺瘤患者中占16-38%，在垂体瘤患者中占不到3%。该疾病会发生在所有年龄组;出现该综合征的病例的患者已经报道的在5岁到81岁之间。MEN1的特点是高外显率——80%-100%的患者出现临床和生化表现;然而，在98%以上的病例中，症状会在50岁之前出现。

MEN1综合征的诊断

MEN1综合征通常为常染色体显性失调(autosomal-dominantdisorder)，但也有可能是散发的，没有阳性的家族史。然而,人们应该记住，对渊源者(proband)家庭（不同意进行基因检测，死亡，父母迟发的表现），由于无法进行诊断而造成的限制，这可能导致未意识到疾病的家族性形式。最终,少数病例是新的突变的结果，它们将以常染色体显性的方式遗传给下一代。伴有高外显率的以常染色体显性的方式遗传的实际情况会导致有50%的遗传变异转化的风险，且遗传了这种变异的人患上这种综合征的风险达90%。专家小组已作出努力，将目前的了解、诊断和控制过程系统化，并提出建议。

分析未经选择的垂体肿瘤患者人群，只有4.8%的患者发现并存有原发性甲状旁腺功能亢进，14.3%的泌乳素肿瘤患者存在MEN1突变。在大多数病人中，早在被诊断出有甲状旁腺功能亢进的几年前，垂体肿瘤就已得到诊断。应该注意到，一些垂体肿瘤被认为是散发性的，尽管出现了MEN的典型的其他内分泌紊乱，因此在某些情况下，MEN1综合征可能仍未被发现。

MEN1综合征的诊断结果对病人和他们的亲戚具有显著的健康方面的影响。在有基因缺陷遗的MEN1综合征的患者的每个一级亲属中，发生综合征的风险为50%。因此,有需要进行完整的诊断过程，首先包括确认突变，然后，主动寻找典型的综合征的组成部分。使用生化何放射影像学检查进行临床评价以发现肿瘤。

基于下列标准，建立MEN1综合征的诊断方法:

——临床证据，即，患者至少有两处典型的MEN1综合征的肿瘤；

——家族前提，即，患者只有一处典型的MEN1肿瘤，且一级亲属有经

确认的MEN1突变；

——无症状携带者，即，无临床症状和/或生化症状的患者，有经确定的MEN1突变的情况下。

MEN1相关肿瘤的检测

怀疑MEN1突变，与存在内分泌紊乱有关。应在以下情况，进行基因诊断:(a)患者胰腺、垂体或甲状旁腺的神经内分泌肿瘤家族史阳性，有家族性内分泌系统紊乱的；(b)Zollinger- Ellison综合征（译者注：又称“卓-艾综合征”，系由发生在胰腺的一种非β胰岛细胞瘤或胃窦G细胞增生所引起的上消化道慢性难治性溃疡。）患者；(c)有激素活性垂体肿瘤的年轻患者；(d)多重胰腺肿瘤（tumours/neoplasms）患者；(e)患有甲状旁腺功能亢进和多发性甲状旁腺腺瘤/甲状旁腺功能亢进的患者，特别是45岁以下的患者；(f)垂体肿瘤和高钙血症或其他内分泌疾病的患者[14,24]。根据欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology) 发布的建议，进袭性垂体瘤患者应进行基因检测(寻找MEN1和/或AIP的致病的变异)。检测应考虑到患者诊断时的年龄以及是否存在垂体或内分泌系统肿瘤的阳性家族史。指南指出需要寻找明确区分进袭性和非进袭性肿瘤的标记物。

确定MEN1基因的致病变异等同于需要进行诊断以排除/确认综合征的组成部分。诊断的第一阶段是(如上所述)选择MEN1基因致病变异的潜在携带者群体并进行基因诊断。如果确认存在突变基因，除了对携带者的临床、生化和放射影像学评估外，还应在渊源者的一级亲属中进行遗传咨询(以确定突变是否与种系有关或在渊源者中新生出现)。种系突变的发现引致对无症状携带者的定期检测。

MEN1基因检测应包括序列分析和基因内大量缺失的分析。如果在给定的患者的MEN1基因序列中没有检测到致病变化，通常在第二线进行缺失分析。扩大基因检测范围的决定应基于特定的临床前提。在MEN1突变筛查阴性的患者中，应考虑其他伴有甲状旁腺功能亢进的遗传综合征:与甲状旁腺亢进综合征(PTH- JT)或钙受体(CASR)突变相关的CDC73突变导致家族性低钙高钙血症(hypocalciuric hypercalcaemia..FBHH)。垂体肿瘤的遗传诊断可以扩展到包括CDKN1B和AIP基因的致病变异。

对于在其家族中诊断出MEN1综合征并有症状的患者(例如高钙血症患者)，即使在基因检测中未发现致病的MEN1变异，也应进行年度临床、生化和放射影像学评估。在MEN1综合征患者的无症状的一级亲属中，没有致病的MEN1变异可被确认，建议进行有针对性的临床和生化评估。这种方法是合理的，因为即使在一个家族的成员中，MEN1综合征的临床表现也可能不同。MEN1综合征发生在90%的病例中，其致病变异发生在家庭中，外显率高达100%。

讨论的上述筛查方案，包括定期监测钙、甲状旁腺激素(PTH)、泌乳素(PRL)、嗜铬粒蛋白A (CgA)、空腹血糖水平、垂体腺MRI及特定频率的腹腔、胸部MRI /CT(图2)。最早(87%)和最常见(95%)的异常是由原发性甲状旁腺功能亢进引起的高钙血症，其次是胰腺肿瘤(41%)和垂体肿瘤(30%)。

图2。对疑似MEN1综合征的患者推荐的诊断程序和医治。CA2+，钙离子；PTH,甲状旁腺素;PRL ,泌乳素;IGF-1，类胰岛素生长因子1；CgA，嗜铬粒蛋白A;MRI -磁共振成像;CT -计算机断层扫描;EUS，超声内镜检查。

前瞻性分析表明，生化变化可能先于疾病的临床表现约。对于有MEN1综合征家族史的人，早期发现垂体瘤，建议测量泌乳素和IGF-1浓度，并对蝶鞍进行影像学检查。根据发布的内分泌学会指南，诊断应该在五岁时开始:每年进行激素测量，每三年检查一次磁共振成像。后续的研究支持这种说法，但将MRI检查间隔缩短至两年。近年来，鉴于如此频繁的MRI扫描，有强调在不使用钆剂增强的情况下的检查的安全性。

MEN1综合征的表现及预后

在大多数病例(83%)中，临床表现为在21岁以后发生的综合征；然而,在多达14%的小于10岁的患者个体中，可能出现MEN1综合征的各种组成部分。进袭性肿瘤中没有描述到任何年龄的偏好。由Goudet等人进行的一个多中心分析而MEN1综合征患者死亡的原因，其中约70%死于综合征组成部分的疾病。已经确定胃泌素瘤(RR 1.9)，非分泌性胰腺肿瘤(RR 3.4)和胰高血糖素，生长抑素和分泌血管活性肠肽（VIP）肿瘤(RR 4.3)与较高的死亡风险相关。胰岛素瘤，垂体肿瘤或支气管肿瘤的诊断不影响预后。在家族性MEN1综合征病例中，观察到女性以及1980年之后确诊的病例的死亡风险较低。上述提到的分析中强调自1990年以来观察到的消化性溃疡死亡人数显著减少，可能是引进使用质子泵抑制剂的的结果。

个别肿瘤的治疗原则是不能偏离与MEN1综合征无关的肿瘤标准，但治疗结果并不太好。更坏的反应与多发性肿瘤的发病率较高有关，显著限制手术过程的有效性。外科治疗可能会长期影响胃泌素瘤的的结果一个例子，是发生在MEN1综合征的十二指肠内多灶性粘膜下肿瘤——手术后随访5年，有MEN1突变的只有5%的病人没有复发，而在没有突变的组中，40%的患者没有复发

在多发性甲状旁腺腺瘤的病例中，MEN1综合征的特点是在20-60%的MEN1综合征患者中，甲状旁腺次全切除术在内导致持续性/复发性高钙血症，相比之下，在没有MEN1突变的人群中，这一比例仅为4%。在MEN1综合征患者中，常见神经内分泌肿瘤的播散:在MEN1综合征的病程中，胰岛素肿瘤表现为近50%的病例为转移性病变(偶见散发肿瘤，大约占10%)。

MEN1综合征的垂体肿瘤

15-50%的MEN1综合征患者存在垂体肿瘤，但很少是该综合征的最先表现-仅在约15%的患者以散发性形式综合症的出现(范围由10%至25%），且以家族性形式的低于10%。

与MEN1突变相关的垂体肿瘤较大，较有进袭性，对常规治疗有抵抗性。与该综合征有关的85%的肿瘤为大腺瘤，而在散发性病例中，42%病灶为1cm以上的。之间的关系

肿瘤侵袭性(Vezina-Hardy分级III级和IV级，表I)和存在MEN1的突变并不是毫无疑问的:散发性肿瘤在I级和III级中较为常见，而II级和IV级以与MEN1综合征相关的肿瘤为主。

临床表现为典型的分泌过多的特殊类型；在这种情况下，最常见的是分泌泌乳素的肿瘤，出现溢乳，月经紊乱(包括继发性月经停经）、不孕和性欲障碍。临床症状(头痛或视野缺陷)，经常(14%至29%)与MEN1相关的肿瘤有关.女性比男性更频繁地发生与MEN1相关的垂体肿瘤。同样地，一般情况下垂体瘤也是如此。与散发性肿瘤相比，与MEN1综合征相关的垂体肿瘤发生在较年轻的年龄组。在Carty的研究中,诊断时的平均年龄为39.8岁(从18岁到73年岁)。基于前瞻性分析，在30岁时外显率估计为28%，在50岁时为48%，在70岁时达到64%。垂体肿瘤大部分具有激素活性:约60%分泌泌乳素，25%分泌生长激素，5%分泌促肾上腺皮质激素；其余为无分泌性的肿瘤。有激素活性的与MEN1相关的垂体肿瘤的百分比与在散发的肿瘤中占无显著性差异，但与MEN1相关的肿瘤通常(39%的肿瘤)分泌不止一种激素。这可能是造成在文献中表现为分泌过多在分布上有差异的原因。最常见的混合类型的肿瘤是分泌泌乳素和促肾上腺皮质激素(PRL - ACTH)的肿瘤，而在无MEN1基因突变的肿瘤中极为罕见。

除了混合肿瘤外，在对有MEN1突变的患者的垂体尸检研究报道中，观察到还有多发性肿瘤，而在临床上较难与垂体增生区别。然而，除了增加S100蛋白抗体的免疫反应性外，与MEN1相关的肿瘤没有细胞核的或细胞质的特征。垂体组织病理学特征不能区分散发性肿瘤与来自家族性或与MEN1-相关的肿瘤。增生可能导致释放激素的异位产生(the ectopic production of liberins)。文献回顾(经尸检证实)无垂体病变的有肢端肥大症临床生化指标的MEN1综合征患者的临床资料。生长激素超量的原因是神经内分泌胰腺肿瘤分泌促生长激素释放激素(somatoliberin)。还有其他关于异位分泌GHRH的例子。

尽管有更具侵袭性的倾向，且治疗反应更差，体积更大，但与散发肿瘤相比，恶性转化的发生率并未更高。到目前为止，已经有三例垂体癌已经被描述为垂体瘤，与MEN1的致病性变异有关。第一个有关是一例散发性MEN1综合征和分泌促性腺激素的肿瘤的女性，第二例是一例分泌泌乳素的肿瘤和家族性MEN1综合征男性，第三例，-在散发性MEN1综合征病程中一例肿瘤性分泌甲状腺刺激素的男性。到目前为止，还没有发现明确的标志物，能让恶性肿瘤得到早期识别。垂体癌的诊断是基于(在中枢神经系统中)局部存在的或远处的转移瘤。

确认有MEN1基因突变的垂体肿瘤的治疗没有偏离日常管理。它是基于对泌乳素肿瘤使用即卡麦角林/溴隐亭的标准化治疗，以及在生长激素肿瘤的神经外科在治疗前的准备中使用兰瑞肽/奥曲肽。根据临床情况，对残余肿瘤进行再次手术及/或放射治疗。在生物学的进袭性肿瘤的情况下，(存在下列至少1项，Ki-67≥3%，和/或有丝分裂计数增加> 2，和/或p53蛋白表达)，采用替莫唑胺治疗。

与MEN1相关的垂体肿瘤表现出对上述治疗的反应更差。相比在散发性肿瘤患者人群中，90%的肿瘤有效，以与MEN1相关的肿瘤患者中实现垂体激素的浓度正常化来衡量，42%有效。此外,在最常见的对泌乳素瘤超量分泌的治疗效果的分析中，只有44%的患者泌乳素浓度恢复正常。以上数据提示MEN1基因突变导致的垂体肿瘤患者，一组患者由于对药物治缺乏反应，更多接受神经外科治疗。

这种相关性的缺乏得到了丹麦研究人的员证明。在323例MEN1患者中，123例(38.1%)患有垂体瘤，平均大小为8.9±0.7 mm；在随后的微腺瘤成像中，他们没有显示出肿瘤大小的明显增加。整个组对治疗的反应都与一般人群没有显著差异:疗效评估为> 90%。

关于手术治疗分泌泌乳素的肿瘤的决定，通常是在药物治疗后作出的。根据内分泌学会的指南，外科治疗泌乳素瘤的适应证包括:1)压迫视交叉引起视野缺陷，及2)尽管使用了受卡麦角林最大的耐剂量，未能泌乳素浓度正常化，在对照的MRI中，肿瘤缩小。在已启动溴隐亭治疗，至今尚未取得治疗成功，在使用卡麦角林治疗之前，应该决定是否进行神经外科手术。到目前为止，还没有比较使用不同的多巴胺激动剂的肿瘤体积缩小的效果这方面的研究发表，但在已有的研究中发现，使用溴隐亭治疗的病人中有50%达到泌乳素瘤体积缩小，接受卡麦角林治疗的患者中有90%达到泌乳素瘤体积缩小。治疗的耐受性和可获得的药物的经济障碍仍然是一个分开的问题。

表一:依据与垂体肿瘤的解剖学和放影像射学的相关性的Vezina - Hardy - Wilson的分类。根据体积大小以及向蝶鞍以外的扩张，区分肿瘤发展的五个阶段。

I级

微腺瘤——垂体肿瘤，大小小于10mm

II级

大腺瘤——肿瘤大于10mm,但没有破坏蝶鞍的骨质结构

III级

肿瘤表现出局部的侵袭性，蝶鞍增大，骨质壁受侵蚀

IV级

侵袭性肿瘤扩展破坏蝶鞍骨质壁

V级

蝶鞍肿瘤伴有血源性或脑脊液转移

结论

MEN1是一种复杂的且对其病程了解甚少的罕见的疾病。与MEN1相关的垂体肿瘤的诊断和治疗是临床医生重要的和艰巨的任务。

与散发性肿瘤相比，MEN1相关的肿瘤较大，更具进袭性，对传统治疗有抵抗性，发生在较年轻的患者组。MEN1综合症患者的预期寿命较低，与没有MEN1突变的患者有类似的肿瘤的治疗相比，MEN1综合症患者的（包括垂体肿瘤的）综合征的各个组成部分的治疗结果明显较差。

通过使用早期的、基于证据的诊断和治疗，MEN1综合征患者的治疗效果与生存预后可能得到改善。病人及其家庭应继续针对综合征的各个组成部分接受有完整的(遗传实验室，SPECT, SRS, MR)诊治设施的专业内分泌中心的诊断和治疗，并与经验丰富神经外科医生、放射科医生和肿瘤科医生合作。应对早期诊断标志物和所携带的治疗反应的标志物作进一步的研究。还需要创建更新诊治指南以提高MEN1突变患者的医疗的有效性。

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