抗恶性肿瘤药简介

恶性肿瘤常称为癌症，是严重威胁人类健康的常见多发性慢性病。目前治疗恶性肿瘤的三大主要方法包括药物治疗、手术治疗和放射治疗。但传统的肿瘤化疗存在两大障碍包括毒性反应和耐药性的产生。

1. 抗肿瘤药的分类及作用机制

1.1细胞毒类抗肿瘤药

传统化疗药物，主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构，直接抑制肿瘤细胞增殖和（或）诱导肿瘤细胞凋亡的药物。

作用机制：多数肿瘤细胞的共同点为与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度来讲，抑制肿瘤细胞增殖和（或）诱导肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G0期）和无增殖能力细胞群。肿瘤细胞分裂周期经历四个时相，DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有丝分裂期（M期）。根据药物对各周期或时相肿瘤细胞的敏感性不同，大致将药物分为两类：

(1) 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents, CCNSA）能杀灭处于生殖各周期的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物（烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）。其对肿瘤细胞的杀伤作用较强，且呈剂量依赖性，在机体耐受的毒性限度内，作用随剂量增加而成倍增强。

(2) 细胞周期（时相）特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）仅对增殖周期的某些时相敏感，而对G0期细胞不敏感的药物，如作用于S期细胞的抗代谢药物和作用于M期细胞的长春碱类药物。其对肿瘤细胞的杀伤作用较弱，且呈时间依赖性，需一定时间才能发挥作用，达到一定剂量后即使剂量增加其作用也不再增强。

1.2非细胞毒类抗肿瘤药

该类药主要以肿瘤分子病理过程的关键调控分子作为靶点，如调节体内激素平衡药物和分子靶向药物；以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂和细胞周期调控剂；针对某些与增殖相关信号转导受体的单克隆抗体；破坏或抑制新生血管生成，有效的阻止肿瘤的生长和转移的新生血管生成抑制剂；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的抗转移药；以端粒酶为靶点的抑制剂；促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂等。

1.3耐药性

1.3.1天然耐药性

即肿瘤细胞对药物开始就不敏感，如处于非增殖期的G0期肿瘤细胞一般对多数抗肿瘤药不敏感。

1.3.2获得性耐药性

肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才出现不敏感的现象。其中最常见的为多药耐药性（multidrug resistance, MDR）或称多向耐药性（pleiotropic drug resistance），即肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。MDR的特点为：一般为亲脂性药物，分子量在300~900kD之间；药物进入细胞为被动扩散；药物在耐药细胞中积聚较敏感细胞少，结果细胞内的药物浓度不足以产生细胞毒作用；耐药细胞膜上多出现一种称为P-糖蛋白的跨膜蛋白。

1.3.3 MDR形成机制

l药物的转运或获取障碍；

l药物的活化障碍；

l靶酶质和量的改变；

l药物入胞后产生新的代谢途径；

l分解酶的增加；

l修复机制增加；

l特殊的膜蛋白的增加，使细胞排出的药物增加；

lDNA链间或链内的交联减少。

目前研究最多的是多耐药基因以及由此基因编码的P-糖蛋白，P-糖蛋白起到依赖于ATP介导药物外排泵的作用，降低细胞内浓度，具这类作用的化合物有维拉帕米和环孢素等。

2. 细胞毒类抗肿瘤药

2.1影响核酸合成的药物

l二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤等；

l胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶等；

l嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤等；

l核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲等；

lDNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷等。

2.2影响DNA结构与功能的药物

l烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替派、白消安、卡莫司汀等；

l破坏DNA的铂类配合物：顺铂、卡铂等；

l破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素、博来霉素等；

l拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类等。

2.3干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

l放线菌素、多柔比星、柔红霉素等。

2.4抑制蛋白质合成与功能的药物

l微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等；

l干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类等；

l影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶等。

3非细胞毒类抗肿瘤药

3.1调节体内激素平衡药物

雌激素类、性激素类、甲羟孕酮酯、糖皮质激素类、他莫昔芬、阿那曲唑、氨鲁米特氟他胺等。

3.2分子靶向药物

3.2.1单克隆抗体类

(1) 作用于细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体：利妥昔单抗、阿伦珠单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗等；

(2) 作用于表皮生长因子受体的单克隆抗体：曲妥珠单抗，西妥昔单抗、帕尼单抗和尼妥珠单抗等；

(3) 作用于血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体：贝伐珠单抗。

3.2.2小分子化合物类

(1) 单靶点的抗肿瘤小分子化合物：伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼，吉非替尼和厄洛替尼，依维莫司、硼替佐米等；

(2)多靶点的抗肿瘤小分子化合物：索拉替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼等；

(3)其他：重组人血管内皮抑制素维A酸（包括全反式维甲酸(ATRA)、13-顺式维甲酸(13-CRA)和9-顺式维甲酸(9-CRA)）、亚砷酸（三氧化二砷）等。

4 毒性反应

4.1 近期毒性

4.1.1共有的毒性反应

(1) 骨髓抑制：骨髓造血细胞经化疗后，外周血细胞数减少的机会决定于细胞的寿命，寿命越短的外周血细胞越容易减少，通常先出现白细胞减少，然后出现血小板降低，一般不会引起严重贫血。

(2) 消化道反应：恶心和呕吐是最常见的毒性反应。化疗引起的恶心、呕吐根据发生时间分为急性和迟发性两种类型。前者常发生在化疗后24h内，后者则发生在化疗24h后。另外化疗亦可损坏增殖活跃的消化道黏膜组织，容易引起口腔炎、口腔溃疡、舌炎、食管炎等。

(3)脱发：正常人头皮约有10万根头发，其中10%-15%的生发细胞处于静止期外，其他大部分处于活跃生长状态，因此，多数抗肿瘤药都能引起不同程度的脱发。

4.1.2 特有的毒性反应

(1)心脏毒性：以多柔比星最常见，可引起心肌退行性病变和心肌间质水肿，可能与多柔比星诱导自由基生成有关。

(2)呼吸系统毒性：主要表现为间质性肺炎和肺纤维化，主要药物有：博来霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。

(3)肝脏毒性：部分抗肿瘤药如L-门冬酰胺酶、放线菌素D、环磷酰胺等可引起肝脏损坏。

(4)肾和膀胱毒性：大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，可能与大量代谢物丙烯醛经泌尿道排泄有关。顺铂由肾小管分泌，可损坏近曲小管和远曲小管。

(5)神经毒性：长春新碱最易引起外周神经病变。顺铂、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶偶尔亦可引起一些神经毒性。

(6) 过敏反应：凡属于多肽类化合物或蛋白质类的抗肿瘤药如L-门冬酰胺酶、博来霉素，静脉注射后容易引起过敏反应。

(7) 组织坏死和血栓性静脉炎：刺激性强的药物如丝裂霉素、多柔比星等可引起注射部位的血栓性静脉炎，漏于血管外可导致局部组织坏死。

4.2 远期毒性

4.2.1第二原发恶性肿瘤

很多抗肿瘤药物特别是烷化剂具有致突变和致癌性，以及免疫抑制作用，在化疗并获得长期生存的患者中，部分会发生可能与化疗相关的第二原发恶性肿瘤。

4.2.2不育和致畸

许多抗肿瘤药物特别是烷化剂可能影响生殖细胞的产生和内分泌功能，产生不育和致畸作用。男性患者睾丸生殖细胞数量明显减少，导致男性不育；女性患者可产生永久性卵巢功能障碍和闭经，孕妇则可引起流产或畸胎。

如果觉得《抗恶性肿瘤药简介》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！