众所周知，病理诊断对标本大小是有一定要求的，即使如胃肠镜活检等，标本太小也会影响诊断。不过目前诊疗实践中，送检标本却有越来越小的趋势。对淋巴造血系统病变来说，除形态学表现外，生长方式的观察对于诊断非常关键，因此过小的标本可能会显著影响病理医师判断，大多数情况下会与临床医师沟通，要求“可能的情况下，尽量切除完整的淋巴结送检”。
尽管如此，作为病理医师实际工作中还是应尽量根据现有组织、加做必要辅助检查后，为临床提供尽可能多的诊疗信息。针对小标本淋巴结活检的问题，威斯康辛大学（University of Wisconsin）病理专家Ranheim在美加病理学会（United States and Canadian Academy ofPathology）官方期刊《ModernPathology》专门撰写文章，对这种情况下病理诊断的思路进行了梳理总结。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
当淋巴瘤遇到小活检（一）
当淋巴瘤遇到小活检（二）
细胞类型混杂、散在较大非典型细胞的活检标本
小活检标本中常见以小细胞为主、但散在大细胞或非典型细胞的情况。此时似乎应主要鉴别反应性病变和罕见的经典型霍奇金淋巴瘤，但实际工作中并非如此。如前所述，小活检标本中固定及染色等因素常使得真正的R-S细胞难以和反应性淋巴母细胞鉴别。对于切除标本来说，混杂的炎症背景中具有嗜酸性粒细胞、以T细胞为主，有助于确定该病变为经典型霍奇金淋巴瘤。不过，提高警惕还是必要的，因为活化淋巴细胞可表达CD30，可因此而使得病理医师对其他指标视而不见。根据本文作者的经验，经典型霍奇金淋巴瘤在小活检标本中是最常见过诊断的病变。因此，一定要确定RS细胞和霍奇金细胞的免疫表型是准确无误的，即相比周围的小B细胞来说，前者CD20不表达或散在弱阳性，CD45阴性或几乎为阴性，PAX-5为细胞核周边一圈阳性；尤其形态学表现并不典型的情况下更需小心谨慎。CD15阳性有助于鉴别，但不表达的情况也并不罕见。疑难病例加做BOB.1、OCT-2，有助于鉴别经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤、富于T细胞的弥漫性大B细胞淋巴瘤：RS细胞不表达BOB.1和/或OCT-2，这一指标的敏感性和特异性分别为86%、100%；经典型霍奇金淋巴瘤中BOB.1阴性可能性尤其显著。除免疫组化外，MEF2B及J链分析用于鉴别诊断的情况也越来越多。尽管可以加做相关辅助检查，但无明确RS形态学的情况下，还是建议需切除活检，因为免疫母细胞也可表现出B细胞标记物缺失的免疫表型。对于不表达PAX-5的大细胞病变来说，还需加做T细胞标记物如CD2、CD7、TIA-1及颗粒酶B，有助于间变性大细胞淋巴瘤的检出。
图4. 经典型霍奇金淋巴瘤。低倍镜下，可见包括嗜酸性粒细胞在内的混杂细胞，散在大细胞；高倍镜下，大细胞可见核分裂，但无明确R-S细胞形态。免疫组化表现符合经典型霍奇金淋巴瘤，即大细胞表达CD30、CD15（未示），PAX-5弱阳性；CD45、CD20阴性。
对于淋巴细胞为主背景中出现大细胞的病变来说，简单的做两个免疫组化指标CD3、CD20可能很有帮助。如小B细胞为主的结节中混有较大的、CD20阳性细胞，且细胞核呈爆米花样时，鉴别诊断一般会首先考虑到结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤；如周围有一小圈CD3阳性T细胞时更是如此。如果CD21可以显示出树突细胞网，一般无需对这些小的T细胞进行CD57或PD1免疫组化检测。外周T细胞淋巴瘤中，不管是非特指亚型还是血管免疫母细胞亚型，均可出现大细胞混杂小细胞的表现。不过，小活检标本中即使不是完全无法诊断、也是很困难的，尤其是T细胞抗原如CD2、CD5、CD7出现异常丢失的情况下。血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中，CD3阳性细胞群很可能出现CD10和PD1的表达，同时CD21/CD23会勾勒出沿着血管及生发中心外出现不规则的（serpentine）滤泡树突细胞网。PCR进行T细胞受体克隆性检测会有帮助。
细胞类型混杂情况下的陷阱
经典型霍奇金淋巴瘤及其相似病变鉴别时，除上述情况外，还有个陷阱即送检淋巴结小活检标本伴副皮质区增生及大量免疫母细胞而无正常生发中心形成。CD30染色可见大量阳性细胞，此时会迅速进入经典型霍奇金淋巴瘤诊断的思路。这种情况下结合临床病史及影像学结果，对于防止误诊很有帮助。部分情况下，边缘带淋巴瘤不仅可出现杂乱的生发中心细胞，也可出现大小不一的B细胞克隆，甚至会因此而考虑为诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤。大小细胞均出现CD20阳性，不表达CD10，滤泡树突细胞网存在，会提醒我们考虑到边缘带淋巴瘤的可能。
小结
目前，对于淋巴造血系统病变已有很多辅助检查手段可用，小活检标本诊断淋巴瘤已不再像以前认为的“不可能”。不过，准确把握相关特点，必要时给出一个诊断的考虑范围、并在的确需要的情况下建议切除活检以进一步分析，如进行分级及更明确的诊断，也是病理诊断的应有之意。
参考文献
Pearls and pitfalls in the diagnostic workup of small lymph node biopsies[J].Modernpathology:.
DOI:10.1038/s41379-018-0151-2
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