安罗替尼
抗肿瘤分子机制详解
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安罗替尼(anlotinib)是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，Cancer Science(IF= 4.372)和Gene(IF= 2.498)杂志上发表的2篇文章详细阐述了安罗替尼抗肿瘤治疗的潜在分子机制[1,2]。①安罗替尼能够强效抑制多个血管生成相关激酶和肿瘤生长相关激酶的活性。安罗替尼对血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）、血管内皮细胞生长因子受体3（VEGFR3）的抑制活性最强，对血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路具有强烈的抑制作用，同时对干细胞因子受体(c-Kit)也显示出了很强的抑制活性。②安罗替尼抑制相关受体的下游信号通路激活，阻断细胞增殖、迁移等多个生物学过程。③安罗替尼能够显著降低瘤体中的血管数量。
安罗替尼
学术光荣之路
非小细胞肺癌
5月，ASCO会议收录安罗替尼治疗晚期NSCLC的疗效三期研究亚组分析2篇，展示亚组分析结果。
ALTER0303研究伴或不伴高血压的鳞状细胞癌（SCC）患者亚组分析结果显示[3]，在ALTER0303研究的安罗替尼队列中，发生高血压的患者相比未发生高血压的患者有更长的无进展生存期（PFS）(7.23个月对3.23个月，HR=0.36，P=0.001)，并有潜在的总生存期（OS）获益趋势（13.93个月对6.30 个月；HR=0.5；P=0.100），且疗效不受美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分影响(表1)。
表1 ALTER0303研究中高血压（是）组PFS显著长于高血压（否）组
ALTER0303试验亚组分析安罗替尼队列伴或不伴常见不良反应（AE）患者的临床转归结果显示[4]，安罗替尼治疗常见的不良事件包括高血压和手足综合征。对ALTER0303研究安罗替尼队列进行亚组分析发现，与未合并或仅合并其中一种不良反应的患者相比，同时出现高血压和手足综合征往往伴随更佳的中位OS获益。
6月，曾问鼎世界顶级杂志JAMA Oncology的ALTER0303研究热度不减，关于并发症的亚组分析在ASCO会议上继续引起关注，在ALTER0303研究的安罗替尼队列中，出现高血压和手足综合征等不良反应的患者会取得更好的临床疗效[5]；发生高血压的患者相比未发生高血压的患者有更长的无进展生存期（PFS）(7.23个月对3.23个月，HR=0.36，P=0.001)，并有潜在的总生存期（OS）获益趋势（13.93个月对6.30 个月；HR=0.5；P=0.100），且疗效不受美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分影响[6]。
8月，ALTER0303研究评估不同的既往治疗方法对安罗替尼的疗效是否会产生影响的亚组分析荣登Transl Lung Cancer Res杂志（IF= 4.806）[7]。在本文中，研究者对ALTER 0303研究的亚组数据进行了分析，以评估不同的既往治疗方法对安罗替尼的疗效是否会产生影响，最终安罗替尼组294例患者进入分析，分析结果显示：1.安罗替尼治疗患者的PFS和OS与既往接受何种抗血管生成药物治疗与无关（图1）；2. 患者既往接受过胸部放疗（CRT）的患者的中位PFS比未接受过CRT的患者更长（5.93个月vs.4.63个月，P=0.027），但OS无显著性差异（10.67个月vs.9.2个月）（图2）；3. 无论既往使用过何种EGFR-TKI和化疗方案，安罗替尼组的患者的中位PFS相比安慰剂组的患者都有延长（表2）。
图1在安罗替尼治疗组中，既往使用不同抗血管生成治疗亚组患者的PFS和OS曲线
图2安罗替尼治疗组中，既往接受CRT治疗组与未接受CRT治疗组患者的PFS和OS曲线
表2 既往不同EGFR-TKI和化疗方案对安罗替尼疗效的影响
8月19日，由上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授牵头开展的“循环DNA测序指导安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌”研究正式发表于Advanced Science杂志（IF= 15.804）[8]，该项分析从ALTER0303研究（评估安罗替尼三线治疗NSCLC抗肿瘤疗效的研究）纳入111例患者，应用肿瘤特异性靶向捕获对其循环DNA进行了分析。结果显示，患者的PFS从未筛前的5.37个月提高至7.17个月，OS从9.6个月提高至14.1个月。
安罗替尼也在致力于与其他药物联合，作为最佳拍档，在肿瘤治疗领域绽放异彩。9月，安罗替尼联合治疗的临床研究闪耀WCLC，3篇壁报彰显中国实力。安罗替尼联合化疗在早期未治疗表皮生长因子受体(EGFR)/间变淋巴瘤激酶基因（ALK）/ c-ros 原癌基因1(ROS1)阴性晚期NSCLC患者中显示了潜在的疗效和可管理的安全性[9]；在信迪利单抗联合安罗替尼的中期分析中显示出较高的客观缓解率（ORR）77.3%和疾病控制率(DCR) 100%，安全性可靠[10]；安罗替尼和厄洛替尼联合应用对早期未经治疗、EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者具有良好的疗效，且安全性可控[11]。
9月的CSCO上，安罗替尼联合多西他赛研究（ALTER-L016 研究）入选壁报展示，阶段数据显示安罗替尼安全性可耐受，且此方案治疗含铂双药化疗失败后晚期NSCLC患者较标准二线化疗方案有获益趋势[12]。
小细胞肺癌
9月的WCLC上，我国小细胞肺癌（SCLC）诊疗领军者、吉林省肿瘤医院程颖教授牵头完成的安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗SCLC 的随机、II 期临床研究（ALTER1202 研究）亚组分析结果重磅发布，与安慰剂相比，安罗替尼可明显改善前线接受放化疗晚期SCLC患者的PFS（5.49个月vs.0.69个月，P＜0.0001）和OS（9.49个月vs.4.89 个月，P=0.0388），且耐受性良好[13];对于基线伴有脑转移的SCLC患者，安罗替尼治疗可显著改善患者PFS（3.84 个月vs.0.76个月，P=0.0005）和OS（6.08个月vs.2.56个月，P=0.0061），且安全性可控[14];而生活质量亚组分析显示，盐酸安罗替尼维持了晚期SCLC患者的健康相关生活质量[15]。
9月ESMO口头报告了ALTER1202研究OS更新数据结果[16]，总得来说，与安慰剂相比，安罗替尼治疗不仅能延长三线及以上SCLC患者的PFS，还能显著改善OS（图3）。即使是基线期存在脑转移的患者同样可以获益（图 4）
图3三线治疗亚组OS（全分析集）
图4 脑转移亚组OS（全分析集）
软组织肉瘤
5月ASCO壁报讨论了安罗替尼、长春地辛联合伊立替康用于标准治疗失败后的晚期尤文肉瘤：一项多中心、双队列、单臂、开放标签、Ib / II期试验以及结果[17]，Ib期研究显示：对于队列A（≥16岁）患者，伊立替康的推荐剂量为15mg/m2 ，对于队列B（<16岁）患者，推荐剂量为20 mg/m2。II期研究显示：①队列A：12周时，评估了23/24例患者对治疗的反应，其中1例完全缓解（CR）、14例部分缓解（PR）、2例疾病稳定（SD）、6例疾病进展（PD），ORR12w为62.5％。②队列B：包括12例患者，其中2例CR、8例PR、2例PD，ORR12w为83.3%。虽然有效，但由于入组速度慢，队列B已关闭。安罗替尼、长春地辛和伊立替康联合治疗尤文肉瘤有效，且毒性可接受。
9月的ESMO壁报收录ALTER0203研究两个亚组分析，安罗替尼可显著改善晚期平滑肌肉瘤患者（LMS）的PFS（5.83个月vs. 1.43个月，P＜0.0001）和DCR（62.96% vs.7.14%），且安全性良好，提示其可作为晚期LMS的治疗新选择（表3）[18]；
表3 安罗替尼治疗晚期LMS的有效性和安全性
在ALTER0203研究中，安罗替尼在两个亚组（一线或≥二线治疗）中均显著改善腺泡状软组织肉瘤（ASPS）患者的PFS（18.23个月vs.3.00个月, P＜0.0001），提示安罗替尼既可用于ASPS的初始一线治疗，也可作为前期治疗失败后的后线治疗选择[19]。
食管鳞癌
1月，安罗替尼单药治疗二线及以上晚期食管鳞癌（ESCC）的随机、双盲、安慰剂平行对照的II期多中心临床试验ALTER1102研究在ASCO -GI会议上以壁报的形式展出。研究结果显示与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善经治ESCC患者的PFS(3.0个月vs.1.4个月), 风险比（HR） [0.5；95%CI，0.3~0.7，P<0.0001]和DCR(64%vs.18%，P<0.0001)（图5）[20]
图5安罗替尼对比安慰剂治疗二线及以上晚期ESCC患者的中位PFS
肝癌
9月，ESMO壁报展示ALTER0802研究中期分析结果，安罗替尼用于晚期肝细胞癌（HCC）患者的安全性和有效性得到初步证实。在未曾接受全身化疗或靶向治疗组，主要终点12周无进展生存率（PFR12w）为80.8%；中位OS（mOS）为10.8个月；中位疾病进展时间（mTTP）为5.5个月；DCR为 84.6%。在曾接受TKI治疗组，其主要终点PFR12w为58.8%；mOS暂未达到；mTTP 为4.01个月；DCR 为76.5%。结果显示，安罗替尼用于晚期HCC患者的一线及二线治疗展现出持久的抗肿瘤活性和可控的毒性（表4）[21]。
表4安罗替尼用于晚期HCC患者的安全性和有效性
甲状腺髓样癌
6月，安罗替尼通过安慰剂对照治疗晚期甲状腺髓样癌(MTC)的疗效和安全性的ⅡB期临床试验（NCT02586350）结果在ASCO会议上以壁报讨论的形式展出。安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS差异性显著（20.67个月vs.11.07个月，P= 0.0289），ORR分别为48.39%和3.45%，二者差异显著（P< 0.0001）[22]。
肾癌
3月，安罗替尼对比舒尼替尼一线治疗迁移性肾细胞癌(mRCC)的多中心、随机、对照Ⅱ期研究(NCT02072031)结果荣登The Oncologist杂志（IF=5.252），证实安罗替尼与舒尼替尼疗效相似，主要研究终点中位PFS（17.5个月vs.16.6个月，P＞0.05）及次要终点OS、ORR及DCR等均无明显差异（图6）。而在安全性上，3～4级不良反应发生率在安罗替尼组显著低于舒尼替尼组（28.9%对55.8%，P＜0.01）；在血小板减少和中性粒细胞减少方面，差异更加明显[23]。
图6安罗替尼与舒尼替尼两组mRCC患者的PFS情况
妇科肿瘤
9月ESMO上壁报收录一项Ⅰb/Ⅱa期研究：标准铂类化疗联合安罗替尼用于复发/转移性子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌的安全性和有效性。研究结果显示，子宫内膜癌患者ORR、DCR分别为 58% 和79%，卵巢癌患者ORR、DCR分别为 50% 和93%，在标准含铂类或紫杉醇化疗基础上联用安罗替尼显示出较好的协同疗效，分别为且耐受性良好[24]。
乳腺癌
12月，安罗替尼用于既往经过治疗的转移性HER2阴性乳腺癌的II期单臂研究结果入选美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）壁报展示。研究结果显示，18例参与者中位年龄为56岁。中位随访时间为2.8个月。中位PFS为4.43个月，ORR、DCR分别为11.1%和77.8%。研究尚未达到中位OS。最常见的与治疗有关的3~4级不良反应为高血压（5/18，27.8%），可通过药物有效控制。未观察到其他3~4级不良事件，没有患者因不良事件而减少安罗替尼的使用剂量。说明安罗替尼对既往治疗失败的转移性HER2阴性乳腺癌展现出了客观有效性，且毒性较轻[25]。
总 结
临近尾声。暮色长凝，凛冬已至，整个世界都在一丝不苟。奋进的正大天晴人依然搓热双手，为患者倾其所有。愿所有的肿瘤患者都摆脱苦痛向前走，国药之光情谊久。
天下风云出我辈，一入江湖岁月催。安罗替尼，江湖有你，风雨不急！期待！
参考文献：
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[2].Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRβ and FGFR1[J]. Gene ,,654:77-86.
[3].The efficacy of anlotinib in squamous cell carcinoma (SCC) patients with or without hypertension in ALTER0303: Anlotinib as a third-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).,ASCO,abse20503.
[4].Clinical outcomes of patients with or without common AEs in anlotinib cohort: Subgroup analysis of the ALTER0303 trial. ,ASCO,abse20507.
[5].Clinical outcomes of patients with or without common AEs in anlotinib cohort: Subgroup analysis of the ALTER0303 trial.,ASCO,abs e20507.
[6].The efficacy of anlotinib in squamous cell carcinoma (SCC) patients with or without hypertension in ALTER0303: Anlotinib as a third-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ,ASCO,abs e20503.
[7].The impact of previous therapy strategy on the efficiency of anlotinib hydrochloride as a third-line treatment on patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a subgroup analysis of ALTER0303 trial[J].Transl Lung Cancer Res ;8(5):575-583.
[8].Circulating DNA‐Based Sequencing Guided Anlotinib Therapy in Non‐Small Cell Lung Cancer[J]. Advanced Science, .
[9].Efficacy and Safety of Anlotinib in Combination with Chemotherapy as First-Line Therapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients. WCLC,P1.09-15.
[10].Efficacy and Safety of Sintilimab with Anlotinib as First-Line Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). WCLC,P1.04-02.
[11].Efficacy and Safety of Combing Anlotinib and Erlotinib as a First-Line Therapy in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).WCLC,P2.01-21.
[12]. 盐酸安罗替尼联合多⻄西他赛治疗含铂两药化疗失败的晚期⾮小细胞肺癌：剂量探索及疗效安全性初探（ALTER-L016 研究）。方勇，寿佳威，潘宏铭 CSCO 。
[13].Effect of Anlotinib in Advanced Small Cell Lung Cancer Patients Previously Received Chemoradiotherapy: A Subgroup Analysis in ALTER 1202 Trial.WCLC,0A03.02.
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[22].Results of the phase IIB trial (ALTER01031, NCT02586350) of anlotinib for locally advanced or metastatic MTC with a larger samples.,ASCO,abs 6019.
[23].Anlotinib Versus Sunitinib as First-Line Treatment for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Randomized Phase II Clinical Trial[J]. The Oncologist ; 22:41–52.
[24].Phase Ib/IIa study assessing the safety and efficacy of adding AL3818 (anlotinib) to standard platinum-based chemotherapy in subjects with recurrent or metastatic endometrial, ovarian or cervical carcinoma. ESMO. 1033p.
[25].A phase II, single-arm study of anlotinib in pre-treated metastatic HER2-negative breast cancer. SABCS.
转自：肿瘤资讯
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