精准
医学
本周依然是《阅读经典》栏目的全新主题——“精准医学”系列！在未来数月的每个周二清晨，我们将继续与各位好盆友和真爱粉们分享以下主题：
♦精准医学总论（基础篇与乳腺癌篇）
♦精准医学大数据平台
♦精准医学方法篇
♦精准治疗靶向篇
♦精准治疗免疫治疗篇
满满的干货，大家拭目以待哟~~今天，由我们邵逸夫医院肿瘤外科的魏群医生为大家带来乳腺癌免疫治疗专题之肿瘤免疫和免疫治疗基础篇。
肿瘤免疫和免疫治疗基础
肿瘤-免疫循环
，Chen和Mellman[3]提出“肿瘤-免疫循环”的概念，即抗肿瘤免疫反应有效杀伤肿瘤细胞，需要经历数个步骤：①肿瘤形成后生成新抗原，释放入机体后被树突状细胞（dendritic cell, DC）捕获；②DC将捕获的抗原递呈至T细胞；③效应T细胞激活，产生对肿瘤抗原的特异性免疫反应；④活化的效应T细胞迁移至肿瘤床；⑤活化的效应T细胞在肿瘤床浸润；⑥效应T细胞特异性识别并与肿瘤细胞结合（通过同源抗体与组织相容性复合物I结合）；⑦目标肿瘤细胞被杀灭；效应T细胞并产生肿瘤特异性的记忆T细胞⑧被杀灭的肿瘤细胞进一步释放更多肿瘤相关抗体（即回到步骤①）。通过这一循环使免疫反应范围增大，强度增强。
肿瘤免疫编辑与免疫逃逸
肿瘤的发生与机体免疫功能存在密切的相关性，宿主免疫功能低下或受抑制往往都会
导致肿瘤发生率的增高。2002年Gavin P Dunn和Robert D Schreiber等首次提出了肿瘤免疫编辑(Tumor Immunoediting)学说，系统阐述了癌症和免疫系统之间的三阶段关系。
清除，或肿瘤免疫监控，是指适应性和先天免疫识别和清除新形成的癌细胞的过程。机体的免疫系统能够识别、监视并最终“清除”绝大多数的恶变细胞；但可能会有少数恶变细胞躲过清除而进入“平衡”期，此期间免疫系统和恶变细胞相互塑造但机体并不表现出临床症状，这个阶段的结果是肿瘤细胞的定向选择，它们不再表达外来抗原，也不再表达MHC。平衡期在极端情况下甚至可涵盖机体整个生命过程；恶变肿瘤细胞的一旦打破这种平衡状态，肿瘤细胞将实现成功“逃逸”导致免疫系统丧失对肿瘤细胞生长的控制。逃逸阶段指的是变异的肿瘤细胞逃避免疫系统的清除机制和/或招募调节细胞来保护它们的过程
肿瘤免疫逃逸的机制
肿瘤实现免疫逃逸的途径主要通过修饰细胞本身以更适应生存环境和调节机体免疫系统免遭其破环，其实现机制却多种多样。我们引用Beatty和Gladney关于肿瘤免疫逃逸机制做以简要地呈现（表1）。简单地，肿瘤免疫逃逸机制可归结为：(1)肿瘤细胞自身修饰和代谢；(2)肿瘤微环境的改变。
1 肿瘤细胞自身修饰和代谢
1.1 肿瘤抗原性的丢失或改变
由于遗传和表观遗传改变，肿瘤细胞产生了大量正常细胞中不存在的蛋白质。这些蛋白质导致MHC I类相关肽段的改变。表位的范围不仅包括肿瘤细胞中异常表达的基因所产生的肽段，还包括因肿瘤细胞中的体细胞突变而产生的“新抗原”。因此，这些新抗原是肿瘤特异的，也是患者独有的。T细胞可识别人类肿瘤细胞表面的这些抗原，从而介导癌症消退。
淋巴细胞表面的抗原识别受体通过识别抗原决定簇来区分自身与异己。肿瘤抗原性的丢失或
改变是最早被人们发现的肿瘤免疫逃逸机制，一般情况下，恶变细胞表达突变的抗原容易引发免疫系统对其清除，而肿瘤细胞能够通过不表达抗原来实现直接逃脱免疫系统的识别和破坏。
1.2 肿瘤细胞免疫原性的减弱
肿瘤细胞表面表达的PD-L1分子与浸润淋巴细胞表面PD-1的结合会抑制淋巴细胞的功能并诱导淋巴细胞凋亡，像PD-L1这类的免疫抑制分子可以使恶变细胞在即使被免疫系统识别出来的情况下能够实现免疫逃逸。
1.3 肿瘤细胞表观遗传的改变
高通量组学技术研究对比肿瘤细胞和正常细胞发现，在肿瘤细胞内部以DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA为代表的表观遗传信息发生了显著的变化，这其中包括对于肿瘤细胞逃避免疫监视非常重要的编码肿瘤抗原、细胞因子的基因。
1.4 肿瘤胞内信号途径的变化很多肿瘤细胞中伴随着NF-κB信号的持续性激活，这样可以使得肿瘤细胞避免细胞凋亡同时导肿瘤微环境的慢性炎症反应。此外，像JAK/STAT、PI3K/AKT、BRAF-MAPK等多种信号途径的变化也都参与协助或主导肿瘤的免疫逃逸。
1.5 抑制细胞凋亡
肿瘤细胞分泌的细胞因子(如TGF-β、IL-10、IL-4及PGE2等)水平的增高会促进抗凋亡分子如Bcl-xL的表达，这样会打破细胞内促凋亡信号与抗凋亡信号的平衡，从而使得恶变细胞在免疫监视过程中抵抗自身细胞的凋亡。
1.6 肿瘤细胞代谢的变化
肿瘤细胞一般是尽量避免线粒体活动和氧化磷酸化作用，而是很大程度上依赖于糖酵解为其提供能量。肿瘤细胞的糖酵解会产生较多的乳酸，肿瘤微环境中这种酸性环境可以抑制效应T细胞的响以及改变细胞因子的分泌。
肿瘤微环境的改变
肿瘤实体不仅包括肿瘤细胞，还包括胞外基质、肿瘤浸润免疫细胞以及细胞因子等等，这些
组成了肿瘤细胞的微环境。肿瘤微环境是免疫系统与肿瘤细胞进行博弈的场所，因此，免疫抑制的微环境在很大程度上决定了肿瘤细胞能否成功实现免疫逃逸.
肿瘤微环境中聚集了大量的抑制性免疫细胞群包括髓系来源抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)，此外同样起到免疫抑制功能的还包括肿瘤基质中的巨噬细胞和树突状细胞(DC)。
Treg是不同于Th1和Th2的具有免疫抑制调节功能的T细胞群体，很多趋化因子如CCL22、
CCL28及HIF-α能诱导肿瘤招募Treg，并且在富含IL-10、TGF-b、MDSC的环境中Treg能够大量扩增。另外，Treg还能表达多种表面分子如CTLA-4、PD-1和GITR等，这些表面分子与
抗原呈递细胞表面的受体结合，牵制了抗原呈递细胞对肿瘤抗原的识别和呈递。
2.1 免疫细胞
MDSC是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞及巨噬细胞等的前体，具有显著抑制免
疫细胞应答的能力。MDSC高量表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS )和精氨酸酶1，产生的NO诱导T细胞凋亡、抑制STAT5信号并形成过氧化亚硝酸盐，而精氨酸酶1大大减少肿瘤微环境中L-精氨酸的含量并破坏T细胞的增殖能力。MDSC还能通过限制T细胞的半胱氨酸的来源、分泌抑制性细胞因子如IL-10等以及过量产生活性氧的方式实现免疫抑制。
肿瘤微环境中的很多因子如IL-4、IL-13、TGF-β和IL-10倾向于招募M2型巨噬细胞，M2型巨噬细胞分泌低水平的促炎症因子(如IL-1β、TNF-α和IL-12)和高水平的免疫抑制因子(如IL-10、TGF-β和VEGF)，M2型巨噬细胞形成的这种免疫抑制环境通过对抗M1型巨噬细胞的抗肿瘤功能、促进Treg功能和破坏效应T细胞等多种方式协助肿瘤细胞免疫逃逸。树突状细胞是目前发现的机体功能最强的专职抗原递呈细胞，能高效摄取、加工处理和递呈抗原，处于启动、调控并维持免疫应答的中心环节。但是，肿瘤微环境中的树突状细胞往往都是功能受损的且以免疫抑制形式存在的，这主要是因为在肿瘤微环境中树突状细胞的分化和成熟受到破坏、诱导生成具有免疫抑制作用的调节性树突状细胞以及成熟的和功能性的树突状细胞被加速凋亡。因此，肿瘤微环境中的树突状细胞非但没有能力启动T细胞的抗肿瘤效
应，而且还通过分泌TGF-β和IL-10细胞因子、招募Treg和MDSC的方式增强肿瘤微环境中的免疫抑制效应
2.2 细胞因子
上述提到的免疫逃逸机制基本都有提到细胞因子的参与，所以细胞因子无疑是确保肿瘤
微环境免疫抑制特征的重要调节者。总体来讲，肿瘤微环境中的细胞因子的作用可以直接促进肿瘤细胞的生长或抑制肿瘤细胞的凋亡，也可以间接地通过影响血管生成和招募免疫细胞等方式维持有利于肿瘤生长的免疫抑制微环境。细胞因子IL-6、IL-8、IL-10和TGF-β在很多癌症类型中都能发挥促免疫逃逸的功能，但是值得注意的是，细胞因子的功能在不同的环境条件下也并不是绝对的，可能会存在肿瘤种类特异性。例如，IL-6既可以通过激活STAT3信号、表观沉默肿瘤抑制子p53以及促进肿瘤细胞转移的方式发挥促肿瘤的功能，又可以通过非特异性的促炎症反应抵抗肿瘤；TNF-α能够通过抑制细胞凋亡和促进血管生成来促
进肿瘤免疫逃逸，但TNF-α过量会导致肿瘤细胞坏死[16]；IL-17在免疫缺陷型小鼠中促进肿瘤生长，而在免疫活跃的小鼠中却表现出对肿瘤的拮抗。
2.3 肿瘤微环境基质
肿瘤微环境中其他组分也具有抑制免疫系统的功能。基质成纤维细胞分泌因子可以促进T细胞反应向Th2类型的极化；黑素瘤中的基质成纤维细胞抑制杀伤细胞的细胞毒性效应。
免疫治疗
将正常细胞转化为癌细胞涉及到由于突变以及表观遗传改变导致的肿瘤抗原上调。成功的肿瘤免疫监视识别这些肿瘤特异性抗原导致肿瘤细胞早期的清除。临床相关肿瘤发生和进展需要肿瘤发展出抑制肿瘤特异性免疫的抵抗机制。在恶性肿瘤患者中，DC和T细胞可能将肿瘤抗原视为自体成分而不被识别，T细胞无法在肿瘤组织中浸润，或肿瘤微环境中的一些因素抑制效应T细胞的功能，这些因素均会导致肿瘤-免疫肿瘤循环应答无法达到最佳效果。
肿瘤免疫治疗的目标是启动或重启患者的癌症-肿瘤循环，放大免疫效应，但不造成无限制的自身免疫应答。
一个多世纪以来，主流癌症免疫疗法策略着重于激活和增强免疫反应，这种“免疫增强”策略通常会激活免疫系统超生理水平的免疫反应，随之而来的免疫相关不良事件（irAEs）风险增加。
这些增强策略一般分为两类：“被动”免疫疗法和“主动”免疫疗法。
免疫正常化
然而，在过去的十年中，新的肿瘤免疫治疗理念可以选择性地恢复肿瘤诱导的免疫缺陷微环境，恢复失去的抗肿瘤免疫力，这里被称为“免疫正常化”， 如抗PD治疗。
免疫正常化的概念：强调了识别肿瘤进展期间的免疫反应特定缺陷或功能障碍，纠正这些缺陷来恢复天然抗肿瘤免疫能力。
1明确肿瘤诱导的免疫逃逸机制
2选择性调节肿瘤免疫微环境
3重置肿瘤微环境中的免疫反应能力
比如癌症免疫疗法B7-H1 / PD-1途径（抗PD治疗），能抑制T细胞抗肿瘤免疫反应，抗PD治疗首先需要确定肿瘤微环境（TME）PD途径被上调，免疫抑制性B7-H1蛋白存在过表达，导致肿瘤特异性T细胞凋亡，肿瘤细胞逃避免疫攻击。阻断B7-H1 / PD-1 途径，选择性修复此缺陷并恢复T细胞抗肿瘤的能力，这种策略有更高的客观反应率，较少irAE。
以FDA目前批准的晚期转移性恶性黑色素瘤免疫治疗为例,
Immune-Enhancement 增强免疫疗法,客观反应率较低,irAE较多（IL-2,抗CTLA-4 抗体）
Immune-Normalization 免疫正常化疗法,更高的客观反应率irAE较少（抗PD-1抗体）.
最有效的I-O治疗方案可能是选择性针对每例患者的限速步骤进行治疗,达到个性化精确免疫治疗。以抗PD治疗为例，根据肿瘤活组织中B7-H1（PD-L1）表达和TIL存在与否，确定了四种不同的TME组合。
（I）没有TIL的B7-H1阴性肿瘤
（II）具有TIL的B7-H1阳性肿瘤
（III）有TIL的B7-H1阴性肿瘤
（IV）没有TIL的B7-H1阳性肿瘤
第一组，第三组和第四组可以通过不同的策略转化为第二组，肿瘤组织存在TIL浸润同时表达B7-H1，抗PD疗法有效。
就现状而言，我们仍处在暗室之中，只是偶尔发现了几个分子开关，更加复杂的网络还没有被发现。更多的潜在的免疫治疗靶点仍需要更多的临床研究，从而能应用到临床治疗。
就现状而言，我们仍处在暗室之中，只是偶尔发现了几个分子开关，更加复杂的网络还没有被发现。更多的潜在的免疫治疗靶点仍需要更多的临床研究，从而能应用到临床治疗。
解读医生
魏群，主治医师，医学博士，博士及博士后期间两次赴美，留学于美国德州大学西南医学中心，从事肿瘤抑癌基因及肿瘤表观遗传学研究，相关研究成果发表于国际肿瘤学权威期刊Cancer Research,J Cancer Res Clin Oncol等刊物，主攻甲状腺，乳腺癌的早期诊断及综合治疗，熟练掌握乳腺癌为主的各类乳腺疾病手术。
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