血栓栓塞性疾病常见于恶性肿瘤患者，已成为其重要致死原因。抗凝药物是治疗血栓栓塞性疾病的基石，应用于肿瘤患者较普通人群具有许多特殊之处，常给临床医生带来困惑。近年来，相继有基于肿瘤人群的血栓防治研究见诸报道，亦有部分临床指南和专家共识对肿瘤患者血栓栓塞性疾病的治疗进行指导。结合现有文献，对抗凝药物在肿瘤幸存者中的应用进展进行综述，以期为临床医生提供参考。
关键词学血栓栓塞性疾病；抗凝药物；肿瘤心脏病学随着医疗科技的飞速发展，肿瘤治疗水平不断得到提高，恶性肿瘤治愈率及患者生存率逐年上升。肿瘤与心血管疾病存在诸多共同易患因素，肿瘤治疗亦可对心血管系统造成致病性损伤，因此，肿瘤幸存者的心血管健康问题越来越受到关注。血栓性疾病是临床最为常见的心血管疾病之一，同样常见于肿瘤幸存者。抗凝药物则是治疗血栓性疾病的基石。然而，鉴于肿瘤疾病的特殊性，抗凝药物应用于肿瘤患者与普通人群也具有许多不同之处。本文结合现有文献报道，对抗凝药物在肿瘤幸存者中的应用作一综述。
1恶性肿瘤与血栓性疾病
1.1流行病学
恶性肿瘤是血栓性疾病重要的危险因素。据统计，肿瘤科住院患者中静脉血栓疾病的总体发生率高达20%，可使患者的死亡风险增加2 ~ 5 倍，现已成为肿瘤患者非肿瘤因素致死的首要原因。一项基于43 967 例实体恶性肿瘤住院患者的流行病学调查显示，非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌及肝癌患者静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发生率显著升高；不同肿瘤患者肺动脉栓塞（pulmonarythromboembolism，PTE） 发生率大致为：胰腺癌35%、肺癌20%、泌尿系统肿瘤19%、胃癌16%、结肠癌 15%以及乳腺癌15%。
1.2发生机制
传统观点认为，血栓性疾病（尤其是静脉血栓）的发生机制主要由内皮功能损伤、局部血流淤滞及血液高凝状态3 个方面（即Virchow 三要素）构成。尽管肿瘤治疗相关性血栓在血栓性疾病的始动因素方面有一些特殊之处，但以上3 个过程仍是其发生、发展和致病的核心环节。
1.2.1血管内皮功能损伤
多种化疗药物可造成内皮细胞损伤。研究表明，蒽环类药物可使血浆内皮素-1（ET-1）水平持续降低，紫杉醇和铂制剂则可使外周血穿透素-3（pentraxin-3）水平异常升高，以上调节因子表达异常可直接导致内皮功能障碍、血管固有抗栓能力下降。抗血管新生药物则可直接抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达或发挥生物学效应，破坏内皮，促进粥样硬化进展。此外，尚有多种抗肿瘤药物可通过增加内皮细胞通透性，减弱细胞增殖和迁移能力，刺激炎症、黏附和趋化因子过表达，降低胞内一氧化氮（NO）和前列腺素I2（PGI2）浓度，加剧氧化应激和炎症反应以及诱导细胞凋亡等多种机制造成血管内皮损伤。
1.2.2血流动力学变化
肿瘤治疗对血流动力学的影响主要来自血管重构所导致的血流阻力增加。血管重构本质上是机体为适应内皮损伤过程的一种过度自我修复机制——血管壁在血管损伤因素的持续刺激作用下，通过细胞凋亡、再生、迁徙以及细胞外基质沉积和降解等机制发生不可逆改变，其最终结果是血管壁结构的不规则重塑和管腔口径的变化。此外，许多化疗药物（尤其是高渗制剂）具有强烈的血管刺激作用，可使血管内渗透压升高，造成内皮细胞脱水，静脉通透性增强。部分药物尚能触发炎症反应和超敏反应，使血管内皮细胞和成纤维细胞过度增殖，管壁纤维化，导致血管僵硬度增加，易于发生血栓。静脉留置导管则可使局部血液流变学出现异常，增加血栓风险。
1.2.3凝血功能改变
肿瘤细胞及其产物与宿主细胞间的相互作用可造成循环高凝状态，导致机体防御血栓形成的功能下降。事实上，许多抗肿瘤药物存在致栓性。化疗药物可通过降低抗凝血酶活性、增加纤溶酶原激活物抑制剂含量、促进肿瘤细胞释放促凝物质等多种途径直接或间接激活凝血系统，促进血栓形成。临床研究表明，化疗联合VEGF 信号转导通路抑制剂可使VTE 的发生风险及复发率分别升高6倍和2 倍；使用吉西他滨和顺铂的患者血栓栓塞事件风险显著增加，分别为8.1%和7.0%；而接受他莫昔芬内分泌治疗的乳腺癌患者较使用芳香酶抑制剂者更易发生VTE 。
2抗凝药物在肿瘤患者中的应用
抗凝药物是对血栓栓塞性疾病进行预防和治疗的基础用药，目前可用于肿瘤患者血栓预防及治疗的抗凝药物详见表1。近年来，虽有越来越多专门针对肿瘤人群的临床研究见诸报道，但总的来说，肿瘤患者的抗凝方案尚无定见，对肿瘤患者进行治疗或预防性抗凝还需遵循个体化原则。
2.1普通肝素
普通肝素（unfractionated heparin，UFH）是历史最为悠久的一类非口服抗凝药物，多需静脉滴注或泵入给药，亦可皮下注射，具有抗凝效果确切、起效快，停药后短时间内即失效等特性。由于其使用期间需频繁监测凝血功能，且时常发生注射部位血肿及肝素诱导血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等严重并发症，目前在肿瘤患者中已较少使用。
2.2低分子肝素
低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）及其类似物是目前在肿瘤人群中研究证据最多的抗凝药物，具有不良反应少、起效快、疗效佳等优势，已被多部临床指南或专家共识列为肿瘤患者VTE 的首选治疗及预防药物。Meta 分析提示，达肝素（dalteparin）较维生素K 拮抗剂可显著降低肿瘤患者VTE 的发生风险（HR=0.48，P=0.002)。PROTECHT 研究表明，与安慰剂相比，皮下注射那屈肝素（nadroparin，3 800 IU，每日1 次）可使肿瘤患者动静脉血栓事件发生率下降约50%（那屈肝素组2.0% vs 安慰剂组3.9%）。SAVE-ONCO 研究则提示，超低相对分子质量肝素semuloparin 可使晚期进展性实体恶性肿瘤患者VTE 发生风险降低近2/3（semuloparin 组1.2%vs安慰剂组3.4%）。需要指出的是，以上两项临床研究并未根据患者的血栓发生风险进行分组，安慰剂组的总体VTE 风险较低，而对血栓低危患者进行预防性抗凝又可因增加出血风险带来额外负担。因此，各国学者近年相继建立了多项针对肿瘤患者的VTE 风险预测模型，其中以Khorana 评分和Caprini 评分系统最为常用，又以前者更为简单实用。
Khorana 评分由5 个较易获得的变量组成，其中包括肿瘤类型、化疗前血小板计数、血红蛋白水平、白细胞计数以及体质量指数（BMI）。迄今，该评分已被证实可有效预测门诊及住院化疗患者VTE 发生风险，并被相关指南及专家共识采纳、演绎，逐渐发展为临床实用性更强的改良Khorana 评分。改良Khorana 评分根据以上变量的不同临床情况予以相应赋分，累计0分者为VTE 低危，1 ~ 2 分者为VTE 中危、3 分及以上者为VTE 高危（见表2）。研究显示，Khorana低、中、高危的恶性肿瘤患者2.5 个月内罹患VTE 的风险分别为0.3%、2.0%和6.7%。目前普遍认为，若无禁忌，需对Khorana 评分为3 分及以上者进行预防性抗凝。
2.3磺达肝癸钠
磺达肝癸钠是一种人工合成的小分子戊糖，通过与抗凝血酶Ⅲ（AT III）结合来介导对凝血因子Ⅹa（Ⅹa因子）的选择性抑制作用。鉴于其良好的安全性，既可用于肿瘤患者VTE 的初始治疗，亦可替代肝素或低分子肝素用于HIT 患者的后续抗凝治疗。基于有限的临床证据，目前不推荐将磺达肝癸钠单独用于高危肿瘤患者VTE 的一级预防，尤其不推荐其与静脉滤器等物理性预防方案联用。
2.4华法林
迄今为止，华法林仍是临床应用最为广泛的口服抗凝药物，可通过抑制维生素K 在肝脏内合成发挥抗凝作用。华法林的药动学个体差异很大，且遗传、药物、食物、环境等多种因素均会影响其抗凝作用。因此，使用华法林期间需定期监测INR，以免因药物剂量不足或过量影响治疗效果或诱发严重出血。尽管华法林对血栓栓塞性疾病的治疗及预防效果早已得到公认，但对于肿瘤人群来说，目前已有充分证据表明无论是对VTE 的治疗抑或预防，低分子肝素及其类似物与华法林的有效性均相似或更优，且具有安全性优势，故现行指南对于华法林在肿瘤合并VTE 患者中的应用持谨慎态度。 年，挪威的一项纳入超过百万人的临床研究显示，低剂量华法林可抑制酪氨酸激酶依赖性肿瘤的发生，并能助益抗肿瘤免疫反应，因此其对于50岁以上人群具有广泛的抗肿瘤活性。这一发现可能对肿瘤患者的抗凝药物选择具有重要意义，但如何向临床转化仍需探讨。
2.5直接口服抗凝药
直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC），即新型口服抗凝药（new oral anticoagulant，NOAC），是近年来新出现的选择性凝血因子抑制剂，主要包括以达比加群为代表的凝血因子Ⅱa（Ⅱa 因子）抑制剂和以利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班为代表的Ⅹa 因子抑制剂。与华法林相比，这些药物具有起效快、半衰期短，无需频繁监测抗凝活性等优势，近年来已越来越多地被各类血栓栓塞性疾病指南推荐。
EINSTEIN-DVT 研究及EINSTEIN-PE 研究是两项较大规模的临床研究，旨在比较利伐沙班（15mg 口服，每日2 次；21 d 后20 mg 口服，每日1 次）与标准抗凝方案（依诺肝素1.0 mg · kg-1 皮下注射，每日注射2 次，桥接口服华法林）对VTE 的治疗效果。两项研究的肿瘤人群亚组分析显示，利伐沙班组有5%的患者复发VTE，标准治疗组复发率则为7%（利伐沙班HR 0. 67，95%CI: 0.35 ~ 1.30），2 组患者主要出血事件发生率分别为2%和5%（利伐沙班HR 0.42，95%CI: 0. 18 ~ 0.99）。MAGELLAN 研究将8 101 例住院患者随机分配至利伐沙班组（10 mg 口服，每日1次，35 d）和依诺肝素组（40 mg 皮下注射，每日1 次，10 d），每组纳入296 例癌症患者（占入选病例总数的7.3%），至第35 d 时，利伐沙班组VTE 发生率为4.4%，依诺肝素组则为5.7%（利伐沙班RR 0.77，95%CI：0.62 ~0.96)，2 组患者出血事件发生率分别为4.1%和1.7%（P ＜0.001)。亦有报道指出，依度沙班与达肝素相比可进一步降低VTE 复发率（依度沙班组7.9% vs 达肝素组11.3%），但可增加主要出血事件风险（依度沙班组6.9% vs 达肝素组4.0%）。以上临床试验均验证了DOAC（尤其是口服Ⅹa 因子抑制剂）对VTE 良好的防治效果，但对其安全性似乎仍有不同观点。
事实上，已有临床试验对DOAC 用于肿瘤患者的安全性进行探讨。ADVOCATE 研究是一项多中心随机对照研究，其研究对象为125 例接受化疗的晚期或转移性肿瘤患者，旨在评价终末期肿瘤患者对阿哌沙班预防血栓形成的耐受性：结果显示，阿哌沙班组患者出血事件发生率为2.2%，未发生致命性出血事件；安慰剂组则有3 例患者出现症状性VTE；遗憾的是，该研究未对2 组患者VTE 的发生率进行比较。新近发布的Select-D 研究是迄今为止最大的一项基于进展期肿瘤人群DOAC 治疗VTE 有效性和安全性的临床试验。该研究共纳入530例进展期肿瘤合并VTE 患者，分为利伐沙班组（15 mg 口服，每日2 次；21 d 后20 mg 口服，每日1 次）和达肝素组（200 IU · kg-1 皮下注射，每日1 次；30 d 后150 IU · kg-1 皮下注射，每日1 次）；随访6 个月结果显示，利伐沙班组VTE 复发率仅为4%，显著低于达肝素组（11%），即利伐沙班较达肝素显著减低VTE 复发风险达57%（利伐沙班HR 0.43，95%CI：0.19 ~ 0.99）；与此同时，2 组6 个月内累积大出血风险均很低（利伐沙班组6% vs 达肝素组4%）。
此外，CASSINI 研究、CONKO-011 研究、HOKUSAIcancer研究以及荟萃分析均显示以利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班为代表的DOAC 均可有效防治肿瘤相关VTE，且安全性相对可靠，或可成为肿瘤合并血栓性疾病患者抗凝治疗的优选药物。遗憾的是，目前尚无基于我国肿瘤人群的大规模临床研究结果公布。
3结语
综上所述，由于仍然缺少真正意义上的来自临床的高质量研究数据，有关肿瘤患者抗凝药物使用研究仍有待深入。例如，多数肿瘤患者属出血高危人群，文献报道其抗凝出血风险约是普通患者的6 倍，如何权衡抗凝获益与出血风险尚无定论；再者，针对不同的临床情况，抗凝治疗时长究竟该如何抉择，仍需要更多临床试验提供证据。因此，目前亟需多学科协作努力，以进一步丰富和完善肿瘤患者血栓性疾病的防治策略，最终为广大患者带来福祉。
夏云龙教授 简介
博士，主任医师，二级教授，博士生导师；教育部长江学者特聘教授。美国心律学学会委员（FHRS）；欧洲心脏病学会委员（FESC）。大连医科大学附属第一医院副院长，大连医科大学心血管病医院院长。长期从事心力衰竭和心律失常的基础与临床研究，尤其擅长复杂心律失常以及心房颤动的导管消融术、心力衰竭心室再同步化治疗以及猝死预防等。率先倡议并引领中国肿瘤心脏病学发展，在全国综合性三甲医院开设首个肿瘤心脏病学门诊；举办'中国肿瘤心脏病学会议'。任职中国医师协会心血管内科医师分会常务委员；中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会（学组）副主任委员；中华医学会心电生理和起搏分会委员；辽宁省医学会心血管病分会副主任委员等。先后主持3项国家自然科学基金项目；参与并完成科技部973项目1项，科技部国际合作项目1项。主持和参与省部级项目10余项。发表SCI文章80余篇，第一作者/通讯作者36篇，先后获得辽宁省科技进步一等奖等8项省市级奖励。担任多家国内外期刊编委，《Cardio-Oncology》杂志国际副主编。
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