编译：侯文婷；审校：张军，缪长虹
癌症已被评估为一种线粒体代谢疾病，肿瘤细胞主要通过无氧糖酵解产生能量。细胞ATP代谢途径是目前研究的主要靶点，这些代谢途径的改变可能在肿瘤发生过程，特别是能量稳态失调和细胞外嘌呤能信号传导中发挥关键作用。腺苷途径目前被认为是免疫疗法有效性的重要障碍，并成为癌症的重要治疗靶标。鉴于细胞外ATP（eATP）和eADO的多种促肿瘤和抑肿瘤作用，Boison D等人在《Cancer Cell》上发表了题为《Adenosine Metabolism: Emerging Concepts for Cancer Therapy.》的综述，概述了腺苷代谢及其在抗肿瘤治疗中的潜在作用。现简单介绍如下：
细胞嘌呤流失的概述内源性ATP在坏死、凋亡和机械损伤过程中大量释放，也可在机械和化学刺激下有控制地释放。eATP作为“危险传感器”，引导吞噬细胞至炎症部位，提醒免疫系统病原体相关分子模式和组织损伤的存在，对炎性小体的激活和促炎细胞因子的连续释放至关重要。然而ATP衍生的腺苷在减轻炎症和组织损伤方面具有抵消作用，可调节多种神经保护、心脏保护、血管活性和促血管生成作用，在不同疾病中充当“守护天使”（见图1）。腺苷能信号的终止是eATP和eADO代谢、核苷转运和细胞内腺苷代谢协同作用的结果。因此，了解整个嘌呤组的状态对于了解腺苷在肿瘤中的作用十分重要。
图1. ATP腺苷和其它嘌呤的细胞外和细胞内作用机制细胞外嘌呤代谢eADO主要来源于eATP多种外切酶的顺序分解，包括抗肿瘤靶标NTPDase1/CD39和ecto-5‘-核苷酸酶/CD73（eN/CD73）。eADO可通过ATP分解的经典途径和相关化合物（包括cAMP和NAD+，它们可被CD38和CD157降解）生成。通常eATP充当免疫刺激剂，eADO充当免疫抑制剂。因此，细胞外核苷酸酶的主要作用是实现从免疫刺激和炎症环境到免疫抑制和抗炎环境的转换。在细胞外，ATP可以通过反向腺苷酸激酶和核苷二磷酸激酶（NDPK）反应重新合成。eADO可以通过腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）的连续活性，通过肌苷到次黄嘌呤直接在细胞表面失活，也可以通过特定的平衡和集中核苷转运蛋白被细胞摄取而失活。总之，eADO代谢不仅取决于不同核苷失活/腺苷生成酶的具体组成，还取决于ATP再生途径、腺苷降解途径和细胞腺苷摄取途径。腺苷受体依赖的腺苷作用腺苷受体在肿瘤中的作用已得到充分证实。尽管所有腺苷受体（A1、A2A、A2B和A3）都具有内在促癌和抑癌作用且彼此协同，但炎性或肿瘤组织中eADO的增加具有免疫抑制作用，与Gs蛋白偶联A2A受体（A2AR）过度刺激有关。Sitkovsky和他的团队的工作为肿瘤中A2A免疫调节提供了决定性的遗传证据，并为基于A2AR的抗肿瘤免疫疗法的发展奠定了基础。eADO触发的Gs信号传导活化腺苷酸环化酶，细胞内cAMP的持续积累作为“T细胞记忆”的分子基础，最终激活cAMP依赖性蛋白激酶A，负调节T细胞受体（TCR）依赖性跨膜信号的激活，为激活的免疫细胞提供“关闭”信号。Ohta等人用A2AR敲除小鼠证明，宿主体内缺乏A2AR可导致完全的肿瘤排斥反应。A2AR依赖的信号级联不仅直接抑制TCR的激活，而且由于cAMP反应元件结合蛋白的蛋白激酶A (PKA)磷酸化，导致周围细胞中免疫抑制基因转录增加。此机制在缺氧条件下进行，导致缺氧诱导因子-1a（HIF-1a）诱导了eADO的积累以及缺氧响应元件和cAMP响应元件的激活。这些因子重定向CD4 +和CD8+ T细胞和髓样细胞中的基因转录，从而将免疫应答导向免疫抑制；同时可促进Treg的发展及其对效应T细胞的抑制。腺苷的受体依赖性表观遗传学作用尽管腺苷受体介导的腺苷效应已被很好地阐述，但腺苷还具有独立于腺苷受体的其他生物活性，其中包括腺苷激酶(ADK)的一种特殊的新兴作用，存在于细胞质(ADK- s)和核(ADK- l)亚型中。生理条件下，细胞质ADK-S将腺苷磷酸化为AMP，是腺苷主要的清除代谢途径。核ADK-L在生物化学上直接与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依赖的甲基转移途径相关，驱动DNA和组蛋白甲基化。高水平和高活性的ADK-L与基因组DNA甲基化增加有关。ADK-L可能通过这种表观遗传作用参与基因表达的调控，包括DNA变化和组蛋白甲基化特征在内的肿瘤表观遗传学在推动肿瘤细胞高增殖率方面发挥关键作用。此外，AMP活化的蛋白激酶在代谢应激条件下被激活，并在高比例的肿瘤中被下调，是腺苷在肿瘤中不依赖腺苷受体的另一种可能。总之，在评估腺苷调节治疗对肿瘤治疗的疗效时，需考虑腺苷受体依赖和非受体依赖途径之间的相互作用。CD39-CD73轴在免疫调节和肿瘤免疫逃逸中的作用使用质膜靶向荧光素酶实时测量细胞外ATP水平，发现TME中存在高ATP。P2X7受体信号通路通过感知eATP驱动其代谢重编程和线粒体维持，在支持长寿命记忆CD8+T细胞生成中发挥重要作用。NTPDase1/CD39在TME中的肿瘤内皮细胞和大多数免疫细胞中高表达。CD39稳定FOXP3+Tregs并参与其抑制功能，促进产生IL-10的1型Treg分化，限制DCs中NLRP3炎性小体的激活。结肠和肺肿瘤的CD39+/CD8+肿瘤浸润淋巴细胞在TME和周围的肿瘤反应性T细胞中高度富集，在表型和功能标记上也表现出高度耗损细胞的特征。相反，CD39--CD8+T细胞表型与肿瘤部位的慢性抗原刺激不一致。eN/CD73介导ATP/ ADP衍生的AMP随后分解成腺苷，这种外切酶代表了Tregs免疫抑制功能的另一个关键组成部分。因此，TME中CD73的表达被认为是多种肿瘤类型临床预后生物标志物。高CD73表达与不良临床结果具有统计学意义的相关性。考虑到肿瘤经常劫持正常的细胞反应，高eN/CD73的肿瘤可能利用eADO调节细胞粘附分子的能力以及F-actin重排促进肿瘤进展。NTPDase1/CD39和eN/CD73的活性有助于清除低氧和代谢异常TME中的促炎性ATP，同时导致eADO水平升高和A2AR介导的效应免疫细胞抑制，包括细胞毒性CD8+T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和DC。由于TME内的氧化应激，Tregs发生凋亡并释放大量ATP，充当Tregs上表达NTPDase1/CD39和eN/CD73的底物。生成eADO反过来又引发免疫抑制信号通路。这些发现提示联合策略控制Treg生成eADO对介导免疫抑制的重要性。CD39和CD73：肿瘤免疫治疗新靶标上述发现为定向调控ATP-腺苷轴作为一种新型抗肿瘤免疫治疗策略提供了坚实基础（见图2）。CD39与小分子抑制剂、聚氧钨酸盐-1 (POM1)和ARL-67156或CD39阻断抗体OREG-103/BY40显着减轻了CD39+肿瘤细胞对CD4+和CD8+ T细胞反应的抑制，同时增加了细胞毒性CTL和NK细胞的活性，从而杀伤肿瘤细胞。CD39缺陷小鼠和野生型小鼠经POM-1处理后NK细胞也增加。POM-1以及抗PD-1和CTLA4抗体的联合治疗，可减少B16-10黑色素瘤小鼠肿瘤的生长，并在荷瘤小鼠的存活中产生强大协同作用。POM-1和其他多金属氧酸盐还能抑制NTPDase家族其他成员以及NPP1和碱性磷酸酶的活性。阻断NTPDase1/CD39活性的抗体开发正在进行几项临床和临床前研究，以开发针对ATP -腺苷免疫-检查点通路的新型第一类人源或全人源抗CD39抗体，用于抗肿瘤免疫治疗。
图2. 细胞嘌呤转换：抗肿瘤治疗的潜在靶点近年来，对肿瘤细胞中eN/CD73活性和腺苷能信号的定向调控已经发展为一种新型治疗方法。抗CD73抗体和A2AR阻滞剂的联合治疗可发挥额外益处，一些抗CD73抗体和抑制剂已经开展临床试验，其他CD73抑制抗体正在临床前肿瘤模型中测试。结合腺苷能疗法和补充氧气以减少肿瘤缺氧或抗血管生成疗法可能会进一步改善免疫治疗方法并使肿瘤消退。由于抗CD73抗体可能无法有效地穿透实体瘤。靶向CD73腺苷轴的替代方法包括短发夹RNA和小干扰RNA基因沉默，以及作为核苷酸的选择性激动剂或拮抗剂的核苷酸和核苷类似物的开发。此外，近年来开发了新型小分子抑制剂，对人和大鼠的eN/CD73具有亚纳米级抑制作用，且具有较高的代谢稳定性。最近，首个临床候选药物（AB680）已被宣布作为潜在的检查点抑制剂。在肿瘤中靶向CD38CD38已被确定为一种额外的免疫检查点，由于阻断PD-1或PD-L1可导致CD38上调，从而导致对这些检查点抑制剂的耐药性。上调的CD38通过增加腺苷受体信号转导抑制CD8+T细胞功能。因此，CD38已被认为是血液系统肿瘤细胞的表面标志物，并且细胞毒性抗CD38单克隆抗体（mAb）已获得美国食品药品监督管理局批准，其他CD38结合作用抗体目前正在临床试验中。这些抗体针对CD38分子上的不同表位，作用机制具有多效性。此外，可使用其他药理学方法靶向CD38，包括CD38特异性CAR-T细胞和纳米抗体，以及类黄酮、NAD类似物、4-氨基喹啉和其他小分子酶抑制剂。重要的是，NAD+主要通过CD38调节细胞功能，CD38同时具有NAD-糖水解酶和ADP-核糖环化酶活性，从而产生了具有生物活性的第二信使。鉴于CD38与多种细胞内外代谢和信号通路的联系，需要进一步的研究来阐明这些抗CD38抗体和小分子抑制剂的抗肿瘤作用是否通过抑制胞外NADase活性和同时抑制腺苷能信号通路来介导。分泌的嘌呤能酶作为循环生物标志物和抗肿瘤转移靶点血液和其他生物液体中可溶性和或微粒子相关CD39、CD73及其他嘌呤能酶的组成可能是核苷酸急性失活和eADO产生的重要辅助效应系统, 可溶性NTPDase被认为是一种很有前途的治疗药物，可抑制急性血管损伤、缺血再灌注和其他促血栓形成条件下的血小板反应、血栓形成和血流。CD39和/或CD73在头颈鳞癌、前列腺肿瘤和神经母细胞瘤的细胞外囊泡中高表达，其他肿瘤细胞类型和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）可削弱效应T细胞的反应并抑制DC功能，来进一步促进免疫抑制环境的产生。因此，目前的抗转移治疗策略旨在通过抑制乙酰肝素酶/ syndecan，液泡ATPase和Rab家族的几个成员来防止病原性肿瘤来源的外泌体的生物发生、分泌和摄取。此外，不同肿瘤和造血细胞分泌其他微囊相关酶的能力可能代表了一种目前未被充分认识的途径，该途径调节核苷酸受体刺激 脱敏的模式并促进已扩散的肿瘤细胞适应异质土壤。ADK构成了腺苷的主要代谢库，ADK-L亚型位于细胞核中，充当DNA甲基化的调节剂，去除DNA甲基化代谢产物腺苷。高水平的ADK会诱导整体DNA甲基化增加，而高水平的腺苷/低水平的ADK-L则相反。通过这种机制，ADK-L控制着一种新型的独立于腺苷受体的表观遗传功能。相反，ADK-S亚型位于细胞质中，调节胞内和胞外腺苷水平，其中高水平的ADK-S促进腺苷缺乏、减少腺苷受体活化，低水平的ADK-S则相反。通过降低ADK-S水平和增加腺苷释放，肿瘤可逃避免疫监视和肿瘤抑制。因因此，ADK-L和ADK-S分别控制细胞核和细胞质胞外区室中腺苷的浓度，从而在影响癌症生物学中具有独特的作用。可以控制细胞内腺苷水平的治疗方法包括代谢、饮食干预、基于小分子的药物治疗以及基因治疗。然而，为了将这种方法转化为临床，必须对不同类型癌症中的嘌呤组进行更详细的了解，都存在大量操纵细胞内腺苷水平的潜在治疗机会。
“论肿道麻”点评
关于靶向腺苷代谢在抗肿瘤中的应用尚有几个问题未解决：eADO产生的增加是否会触发细胞内腺苷代偿性清除？结合细胞内腺苷清除的不足是否会促进TME中的腺苷信号？局部腺苷浓度迅速波动导致难以测量，动物模型向人类转化时须考虑生化途径和代谢率之间的相似性和差异。在代谢异常的TME中，细胞外ATP消耗、腺苷生成和逆向ATP再生途径之间的相互作用，以及它们对维持细胞外ATP的高瘤内浓度和同时抑制腺苷能信号的作用，迄今为止一直被忽视。腺苷作为代谢和免疫检查点的关键调节剂，与肿瘤的免系统逃逸有关。CD39或CD73抑制抗体、A2AR拮抗剂阻止腺苷产生的作用在理论和临床都得到了很好的证实。阻碍基于腺苷代谢疗法发展的主要知识空白包括：（1）缺乏对控制ATP和腺苷水平的冗余途径的考虑；（2）缺乏区分腺苷的受体依赖效应和非受体依赖效应；（3）没有考虑细胞内和区室化代谢，而是集中关注细胞外腺苷上。此外，对腺苷通过调节DNA和组蛋白甲基化发挥表观遗传活性的认识，开启了一个独立于腺苷受体的全新腺苷治疗的时代。进一步的研究还需要阐明嘌呤能酶在协调控制腺苷代谢和信号中的作用，并探索在肿瘤进展和转移过程中细胞外内通路的相互作用。编译：侯文婷审校：张军，缪长虹
原始文献：Boison D, Yegutkin GG. Adenosine Metabolism: Emerging Concepts for Cancer Therapy. Cancer Cell. Dec 9;36(6):582-596. doi: 10.1016/ell..10.007.
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“论肿道麻”系列回顾：
点击标题，温故知新
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173肿瘤的“免疫评分”
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154.丙泊酚和七氟烷对结直肠肿瘤术中外泌体microRNA的不同作用
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142.通过代谢途径提升抗肿瘤免疫功能和肿瘤免疫治疗效果
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137.肿瘤微环境代谢调控抗肿瘤免疫
136.裸露的外泌体RNA与激活的基质细胞对肿瘤模式识别受体的影响
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131.血浆维生素D水平与结直肠癌术后生存率相关
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126.手术与免疫治疗相结合：将免疫抑制作用转化为治疗机会
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120.预测结直肠癌手术患者预后的新指标：淋巴细胞-C反应蛋白比值
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110.肿瘤免疫治疗:人类干细胞源性NK细胞的兴
109.CAR NK细胞用于肿瘤免疫治疗
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106.肿瘤代谢改变在免疫治疗抵抗中的作用
105.围术期硬膜外阻滞对接受初次减瘤手术的晚期卵巢癌患者生存率的影响
104.丙泊酚对乳腺癌细胞、患者免疫系统及预后的影响
103.肿瘤基因组学中液体活检的现状与展望
102代谢酶和代谢物调节基因表达
101.利多卡因在手术中抗肿瘤转移与保护免疫细胞功能的作用
100.肥胖与胃肠道肿瘤:脂肪与肿瘤微环境的相互关系
99.阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗
98.炎性肿瘤微环境、肿瘤异质性和肿瘤转移的驱动机制
97.接受全凭静脉麻醉的结肠癌患者预后更好
96.急性等容性血液稀释在晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术中的应用
95.线粒体钙离子的功能和调节机制
94.靶向新生抗原的肿瘤免疫疗法
93.肿瘤微环境中的Notch通路
92.葡萄糖通过调节AMPK介导的TET2磷酸化揭示了糖尿病与肿瘤的内在联系
91.Hippo通路在细胞和机体代谢中的关键作用
90.肿瘤细胞的“清道夫-分解”策略
89.肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤上皮-间质转化：纳米技术的应用和发展
88.κ-阿片受体的下调可预示肝细胞癌患者的预后不良
87.嵌合抗原受体修饰Ｔ细胞在实体肿瘤中的应用
86.白介素6：脂肪细胞—乳腺癌细胞相互作用中的“多面手”
85.Warburg效应如何维持肿瘤细胞的侵袭性和耐药性？
84.利多卡因对七氟醚或氯胺酮麻醉小鼠乳腺肿瘤切除术后转移的影响
83.NF-κB 、炎症、免疫和肿瘤
82.异氟烷对小鼠黑色素瘤生长的影响呈性别特异性和免疫依赖性
81.吸入麻醉药与静脉麻醉药对非小细胞肺癌手术患者长期预后的影响 ——一项回顾性倾向匹配分析
80.麻醉方法对原发性乳腺癌手术治疗的影响 ——手术前后中性粒细胞/淋巴细胞比值以及血小板/淋巴细胞比值的变化
79.自噬在肿瘤转移中的作用机制
78.围术期体重指数与体重减轻对胃癌患者长期生存率的影响
77.根据患者体重指数术中应用酮咯酸对减少乳腺癌复发的潜在益处
76.乳腺癌中的脂肪细胞生物学：从沉默的旁观者到积极的参与者
75.围术期使用阿片类药物对肿瘤相关循环参数的影响
74.食管癌患者术中阿片类药物使用与无瘤生存期和总生存期的关系
73.免疫检查点的前世今生
72.肿瘤干细胞的代谢特征：脂质代谢的新兴作用
71.肿瘤微环境中肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞的代谢变化及相互影响
70.mTOR信号通路在肿瘤免疫中的作用
69.肿瘤抑制因子PTEN的功能和调控
68.线粒体乙酰化：蛋白组学，sirtuins去乙酰化酶， 以及对代谢和疾病的影响
67.肿瘤糖基化可为免疫治疗提供新的免疫检查点
66.缺氧和酸中毒：免疫抑制因素及治疗靶点
65.手术应激与结直肠肿瘤转移：一个复杂多变的过程
64.丙泊酚和七氟醚对乳腺癌手术患者肿瘤细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能的影响
63.致癌通路对于抗肿瘤免疫应答逃逸的影响
62.脓毒症促进围手术期肿瘤转移的小鼠模型研究
61.小鼠模型中右旋美托咪定促进乳腺癌、肺癌和结肠癌的转移
60.靶向调控自噬进行肿瘤治疗
59.围术期使用COX-2和β-肾上腺素能阻断剂可改善 乳腺癌患者的肿瘤转移指标
58.饮食,微生物群及肿瘤间的相互关系
57.手术和麻醉药物的选择对免疫抑制和肿瘤复发影响
56.非甾体类抗炎药对肿瘤手术患者有益还是有害？
55.肿瘤患者术后NK细胞功能失调
54.肿瘤微环境中的代谢交互作用
53.肿瘤细胞中蛋白合成、能量代谢和自噬的交互作用
52.免疫调节剂：胞外核苷和核苷酸
51.生理和病理状态下的血管内皮细胞代谢
50.外泌体在肿瘤转移中的作用
49.围术期事件对肿瘤术后复发风险的影响
48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治疗肿瘤
47.阿片类药物对肿瘤患者免疫功能的影响：从基础到临床
46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究
45.线粒体代谢:肿瘤进展的阴与阳
44.确诊结直肠癌后服用NSAIDs还来得及吗？
43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系
42.氯胺酮：在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示
41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系
40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面
39.抗肿瘤免疫的代谢重组
38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响
37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用
36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联
35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍
34.肿瘤治疗的潜在靶点：线粒体活性氧
33.论肿道麻之国庆中秋寄语
32.围术期体温调节与热平衡
31.围手术期的表观遗传学
30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同
29.代谢与肿瘤微环境
28.QX-314通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛
27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？
26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响
25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用
24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术
23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏
22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗？
21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响
20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法
19.术后镇痛与免疫
18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞？
17.长期应激会影响肿瘤细胞生长并降低生存率吗？
16.新辅助化疗是否对术中肌松药产生影响?
15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗
14.区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的影响
13.β受体阻滞剂，肿瘤治疗的新方向？
12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤
11.静、吸麻醉与肿瘤微环境
10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？
9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？
8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响
7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用
6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理
5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？
4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防
3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始
2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响
1.热量限制与抗肿瘤治疗
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