信号转导途径的致癌性激活能够使细胞对营养物质的获取和加工途径进行重编程，其中一个非常典型的例子就是PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活，从而对广泛的转录和翻译后程序进行调控，以支持增殖细胞对合成代谢和分解代谢的迫切需求【1】。肿瘤恶性转化和发展涉及能量代谢多个途径的变化，这为开发代谢跟踪技术以应用于临床诊断和疾病监测提供了契机【2】。这使得研究人员开始思考，是否可以通过追踪代谢变化来更有效地筛选出肿瘤发病的分子特征，通过代谢分型改进疾病分层，找到对患者更好的治疗策略？
五年前，Zolta Takats教授发明了智能手术刀iKnife，它能够利用电荷燃烧癌变组织，从组织燃烧散发的气体中提取信息，反馈给外科医生，帮助医生准确切除癌变组织，减少对癌周健康组织的损伤，降低了术后肿瘤再生的风险。将iKnife与快速蒸发电离质谱（REIMS）联用，能够对组织灼烧过程中产生的气溶胶进行瞬时化学分析，相对于LC-MS，它不需要制样，可以达到1~2秒近乎实时识别分析，高精度区分癌组织和非癌组织。然而，利用这个新技术寻找代谢背后的生物学机制以及使患者受益的潜力尚未被探索。
6月18日，iKnife智能手术刀发明人，伦敦帝国理工学院的Zoltan Takats团队与George Poulogiannis团队合作在Cell杂志上发表题为Metabolic Fingerprinting Links Oncogenic PIK3CA with Enhanced Arachidonic Acid-Derived Eicosanoids的研究论文，这项研究提出了一种新的近乎实时的诊断模式，利用iKnife进行代谢指纹分析几乎可以实时诊断PIK3CA突变型乳腺癌，并将其与花生四烯酸代谢联系起来。机制上看，PIK3CA突变驱动多个信号网络，涉及mTORC2-PKCζ介导的钙依赖性磷脂酶A2（cPLA2）的激活，抑制cPLA2和限制膳食脂肪可恢复肿瘤免疫细胞浸润，抑制乳腺肿瘤生长（图1）。
图1. 文章思路总览
作者首先利用REIMS（rapid evaporative ionization mass spectrometry）进行代谢表型分析，预测了REIMS所检测到的脂质富集特征与乳腺癌相关的分子标记，包括PIK3CA致癌突变，其分类精度可达90%，并证明了iKnife/REIMS可用于PIK3CA突变型乳腺癌的近实时诊断。
而上述观察到的脂质富集缘何而起？众所周知，PI3K/AKT/mTOR信号在脂代谢中发挥重要的调控作用，为了阐明脂质富集的机制，作者选用PI3K途径关键节点的抑制剂处理了PIK3CA突变细胞，发现癌基因PIK3CA下游的mTORC2信号驱动了脂质富集表型。
作者进而寻找了与PIK3CA相关的脂质改变。花生四烯酸（FA20:4）是一种omega-6脂肪酸，主要存在于动物脂肪中，PIK3CA突变的移植瘤和原发现肿瘤中都存在花生四烯酸的升高，细胞实验同时发现PIK3CA突变细胞的培养基中，花生四烯酸的促炎衍生物显着增加，提示这些生物活性脂质在肿瘤微环境中发挥潜在作用。因此，在PIK3CA突变肿瘤中，不仅仅是癌基因PIK3CA本身介导细胞增殖，PIK3CA同时还增强了花生四烯酸的代谢。
在探索PIK3CA突变导致花生四烯酸变化的原因的过程中，作者发现了一个有趣的现象，即使在无脂肪酸的培养基中，PIK3CA突变情况下花生四烯酸仍持续增加，提示磷脂酶可能发挥潜在作用，进一步研究证明癌基因PIK3CA通过mTORC2-PKCζ-cPLA2信号促进花生四烯酸的产生（图2）。
图2. mTORC2-PKCζ-cPLA2通路导致花生四烯酸增加的模型
花生四烯酸是连接炎症和癌症的桥梁【3】，作者证明抑制cPLA2和限制膳食脂肪能够调节PIK3CA突变导致的花生四烯酸水平升高，以及自然杀伤（NK）细胞和相关趋化因子在肿瘤内的浸润，抑制PIK3CA诱导的肿瘤发生和恢复抗癌免疫反应。
阐明基因型和代谢表型之间的相互作用，以及它们与营养物质利用的复杂相互作用，无疑在理解疾病的发病机理和确定新的治疗干预措施中起着重要作用。在这篇文章中，作者证明iKnife / REIMS能够基于其代谢指纹图谱对临床相关肿瘤特征进行近乎实时的预测，从而为癌症诊断和治疗决策提供了新方法。
花生四烯酸和类花生酸在多种疾病（包括癌症、肥胖症、糖尿病、哮喘和自身免疫性疾病）中起着核心作用【4】。然而，其激活背后的信号转导途径，以及将这些生物活性脂质与细胞增殖关联的分子线索，仍然很不清晰。作者的研究结果表明，PIK3CA下游的mTORC2充当了关键的信号枢纽，增强花生四烯酸代谢，维持细胞增殖。
尽管PI3K途径抑制剂在治疗晚期实体瘤方面稍有功效，但大多数仅与部分肿瘤缓解相关，且通常伴有严重的副作用【5】。最近有文章报道生酮饮食能够提高其功效【6】，提示膳食在肿瘤治疗中的作用可能比以前预期的重要得多。这篇文章表明，富含脂肪酸的饮食会限制cPLA2抑制剂的功效，因为PIK3CA突变型肿瘤可能需要弥补花生四烯酸的损失。作者建议，不含肉类、奶制品等花生四烯酸为主要来源的饮食可以显着提高cPLA2抑制剂的敏感性并可能帮助恢复肿瘤免疫原性，这种膳食干预为未来临床上进行疾病管理和治疗方面提供了一个新的途径。
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参考文献
1. Carracedo, A., and Pandolfi, P.P. (). The PTEN-PI3K pathway: of feedbacks and cross-talks. Oncogene 27, 5527–5541.
2. Vander Heiden, M.G., and DeBerardinis, R.J. (). Understanding the Intersections between Metabolism and Cancer Biology. Cell 168, 657–669.
3. Greene, E.R., Huang, S., Serhan, C.N., and Panigrahy, D. (). Regulation of inflammation in cancer by eicosanoids. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 96, 27–36.
4. Sonnweber, T., Pizzini, A., Nairz, M., Weiss, G., and Tancevski, I. (). Arachidonic Acid Metabolites in Cardiovascular and Metabolic Diseases. Int.J. Mol. Sci. 19, 3285.
5. Fruman, D.A., Chiu, H., Hopkins, B.D., Bagrodia, S., Cantley, L.C., and Abraham, R.T. (). The PI3K Pathway in Human Disease. Cell 170, 605–635.
6. Hopkins, B.D., Pauli, C., Du, X., Wang, D.G., Li, X., Wu, D., Amadiume, S.C., Goncalves, M.D., Hodakoski, C., Lundquist, M.R., et al. (). Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors. Nature 560, 499–503.
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