前言
8月，美国第39届总统吉米·卡特被医生诊断患上肝癌，同时医生还在他的大脑中发现了黑色素瘤，同年12月，卡特在接受默沙东生产的抗癌药物K药（Keytruda，PD-1抑制剂）治疗后发表声明称，在最新的脑部核磁共振检查中，医生说此前在他大脑中出现的黑色素瘤消失了。对于当时已是91岁的卡特来讲，大脑中的黑色素瘤仅用了4个月就成功治愈了，他成为了癌症患者中的奇迹。由此，这个“能治愈总统的抗体”成功引起了全世界范围的广泛关注。这个拯救了美国总统的PD-1抗体药，究竟有哪些神奇之处，今天我们就来好好聊一聊。
美国第39届总统 吉米·卡特（Jimmy Carter）
PD-1的发现
首先，简单介绍一下我们人体的免疫系统，一般可以分为固有免疫和适应性免疫两类。固有免疫细胞包括巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤细胞及树突状细胞等等。适应性免疫发生在固有免疫之后，包括我们比较熟知的T细胞和B细胞等。我们人体中含有数百兆个细胞，在正常情况下，这些细胞都会有条不紊进行新陈代谢。但是，如果出现自身免疫力低下及某些不可抗力因素的情况时，可能会导致我们体内正常生长的细胞开始失控，疯狂地进行分裂，最终变成癌细胞。为了消灭癌细胞，此时固有免疫细胞和适应性免疫细胞两组军队各司其职。固有免疫细胞像个“侦察兵”，保卫领土不受外敌侵犯，作为抗癌的第一道防线，一旦搜索到癌细胞之后，就会及时通报适应性免疫细胞说：“兄弟，准备战斗吧。”这场战役的主角就是细胞毒性T淋巴细胞（CTL），CTL好比“坦克车”，它能够侦测到被感染和发生突变的细胞，当它缓慢行驶发现这种细胞的时候，就会分泌大量的毒素，使感染或者发生突变的细胞启动自我毁灭程序。但当CTL车速过快，免疫反应过于强烈时，我们人体的免疫系统就会被误伤，进而攻击健康的细胞。此时，T淋巴细胞上的膜蛋白PD-1扮演了“刹车”的角色，PD-1与它的受体PD-L1结合之后进而抑制了免疫系统的过度反应，PD-1/PD-L1被称为免疫检查点，以协调免疫系统的平衡。PD-1是由日本免疫学家本庶佑于1992年首次克隆发现，本庶佑凭借这一出色研究结果，获得了诺贝尔生理学或医学奖。这一研究成果对于后面利用PD-1进行免疫疗法治疗癌症，提供了重要的科学依据。
（左）诺贝尔生理学或医学奖获得者：本庶佑 （右）免疫检查点-PD1/PDL1
PD-1/PD-L1单抗的作用机制
PD-1（programmed cell death protein 1）全称程序性死亡受体1，PD-L1（programmed death-ligand 1）全称程序性死亡受体-配体。PD-1存在于CTL以及前B细胞的表面，而其相应的配体PD-L1主要在巨噬细胞以及其他正常细胞中表达。正常情况下，在CTL免疫反应过于强烈的时候，CTL上的PD1与PD-L1结合过程好比“刹车”，从而抑制了CTL细胞的持续进攻，以防止正常细胞被误伤。然而，癌细胞也进化出了这种刹车机制，大多数癌细胞通过基因突变获得了表达PD-L1的能力，它可以与CTL细胞上的PD-1结合，狡猾的癌细胞就以伪装的形式蒙骗过T细胞，从而保护癌细胞逃脱免疫细胞的攻击。知道了癌细胞的诡计之后，科学家们就着手研究了免疫检查点PD-1/PD-L1单株抗体，一种是与PD-1结合的抗体，一种是与PD-L1结合的抗体，其研究思路就是通过阻止PD-1/PD-L1的结合，从而使自身的免疫细胞能够识别癌细胞，进而消灭这些细胞。
（Hogg等，；Sharpe and Pauken，）
目前，国内已经有8款PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂上市，包括来自君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州4款国内PD-1抑制剂，默沙东及百时美施贵宝2款进口PD-1抑制剂，罗氏和阿斯利康2款进口的PD-L1抑制剂（见附表）。中国的患者终于迎来了真正的癌症免疫治疗元年！
附表
除了目前已经上市的这八个PD-1/PD-L1单抗，科学家们仍旧对PD1/PD-L1抑制剂的分子机制进行了深入的研究，9月9日，Nature Communications杂志在线刊发了一篇名为“Collagen promotes anti-PD-1/PD-L1 resistance in cancer through LAIR1-dependent CD8+ T cell exhaustion”的文章。肿瘤微环境与耐药性和免疫抑制有关。在这篇文章中，科研人员借助蛋白质组及RNA分析技术，发现肿瘤细胞中的胶原蛋白含量的升高将抑制PD-1/PD-L1的“刹车”功能。临床数据表明，对于胶原蛋白、LAIR1和TIM-3表达增多的黑色素瘤患者来讲，PD-1/PD-L1抗体治疗效果明显降低。最后，科研人员提出了胶原蛋白和LAIR1可能是抗免疫疗法的潜在标志物，为今后的免疫治疗提供了研究基础。
结语
PD 1/PD-L1抗体是目前肿瘤治疗领域中最闪亮的“抗癌神药”，除了用于恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等大肿瘤之外，在乳腺癌、肝癌、结肠癌等其他肿瘤也显示了一定的治疗效果。但是，如何避免一系列的副反应以及怎么解决耐药性，仍旧是目前需要解决的问题。抗癌之路漫漫，仍需上下求索，但我们始终坚信，随着科学的进步，我们终将会赢得胜利。
参考文献
Hogg SJ, Beavis PA, Dawson MA, et al. Targeting the epigenetic regulation of antitumour immunity[J]. Nat Rev Drug Discov, .
Peng DH, Rodriguez BL, Diao L, et al. Collagen promotes anti-PD-1/PD-L1 resistance in cancer through LAIR1-dependent CD8(+) T cell exhaustion[J]. Nat Commun, , 11: 4520.
Sharpe AH, and Pauken KE. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway[J]. Nat Rev Immunol, , 18: 153-167.
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