中国上映了《我不是药神》，讲述的是一个药店老板，靠走私印度治疗白血病特效仿制药而发家致富后最终难逃法网的故事。但影片真正聚焦的是老百姓看不起病的问题。同时，也引出一个除了白血病患者以外，谁也不太知晓的第一个靶向抗肿瘤药—伊马替尼。
为了找到致癌机制，1983年，美国国立癌症研究所发现，由于两条染色体之间发生的交错易位，9号染色体上一种基因，恰好与22号染色体上的一种基因连到了一块，这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶(抗肿瘤药的攻击靶点)，它不受其他分子的控制，一直处于活跃状态。这就好像是细胞锁死了汽车的油门(不能刹车)，导致细胞分裂不受控制，引起癌症。
靶向治疗开辟了肿瘤化疗新方向
所谓肿瘤分子靶向治疗，就是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异性)结构分子作为靶点，使用与这些分子特异性结合的抗体配体等达到直接治疗或导向治疗的一类疗法，就像打靶一样，端起枪射击前有个靶子，以求打的准。打个简单的比方，肿瘤细胞上的特异性结构好比钥匙孔，靶向药好比一对一匹配的钥匙，两者一旦配对成功，即可开启肿瘤细胞的凋亡之旅。与传统化疗药相比，分子靶向药作用于特定的蛋白分子、酶、核苷酸片段，选择特异性强，治疗效果明显，不良反应较少；而传统抗肿瘤药作用于细胞、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)或蛋白，选择性差，疗效差别大，常出现消化道和血液系统严重不良反应，如呕吐、脱发、骨髓功能抑制、贫血、白细胞或红细胞计数减少等。
伊马替尼国际通用名是甲磺酸伊马替尼，为一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂。在对抗肿瘤上，蛋白酪氨酸激酶十分重要。此酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，分为受体型、非受体型两种。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理、生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调或紊乱则会引发生人体内的一系列疾病，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以蛋白酪氨酸激酶为攻击靶点，寻求新药成为国际上抗肿瘤药研究的一个热点。
“一波三折”的研发历程
伊马替尼用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠基质细胞瘤，它的诞生却是一波三折。20世纪50年代，当时科学家采用先进的秋水仙碱溶液染色体制备术，在慢性粒细胞白血病(CML)者身上发现了一异常染色体，因在费城首次发现所以被命名为费城染色体，其阳性者就成为白血病的标志。从此，遗传学缺陷与癌症形成拉开了帷幕。经过长达30多年的研究和不断努力，终于搞懂了慢性粒细胞白血病的分子生物学发病机制。简单的说就是费城染色体表达了一种叫做“Bcr-Abl”的融合蛋白(一种基因，具有高度酪氨酸激酶活性)，这种蛋白是一种酪氨酸激酶的活化形式，不断地发送信号，导致人体白细胞大量增加(无限地增殖)，成为白血病发病机制。既然这个突变蛋白能引起白细胞无限增殖，也意味着可用一个药来阻断这条通路，这正伊马替尼诞生的前提。
20世纪80年代末，科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。经过一系列的设计，终于找到了一个响亮的药名—伊马替尼。1998年6月，在1期临床试验中，研究招募了一群经过治疗，但白血病情依旧严重的患者，每天口服伊马替尼。研究表明不但耐受良好，且有着堪称奇迹般的疗效，接受300毫克剂量的54例患者中，有53例出现了血液学上的完全缓解(几近痊愈)。
1999年启动的2期临床试验，再次验证了1期试验中观察到的显著疗效。更为可喜的是，这些疗效看来相当持久，在治疗的1.5年后，患者的疾病无进展的生存率依然达到89.2%。药品上市后临床试验的结果，伊马替尼在所有指标上都彰显出了显著的疗效。在伊马替尼问世前，仅有30%的慢性骨髓性白血病者能在确诊后活过5年时间。但新药将这一数字从30%提高到了89%，且在5年后，依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。
1996年，美国的血液病专家，法国生物学家等发表论文，引起世界轰动，被誉为“银色的子弹”，成果也刊登在《时代》周刊。
一项研究验纳入31例费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者，使用之后，所有患者均产生了完全的血液学缓解，1/3的患者同时出现了完全的细胞遗传学缓解。2001年美国FDA以破纪录的审批速度(审批过程不足3个月)批准伊马替尼用于治疗费城染色体阳性、慢性粒细胞白血病患者干扰素治疗无效急性发作期、加速期、慢性期的治疗。6个国家联合进行的包括1027例患者的2期临床研究中，干扰素失败的454例慢性粒细胞白血病慢性期者口服伊马替尼后，获得完全血液疗效者415例(95%)，获主要细胞遗传学疗效者有248例(60%)；181例加速期和229例急性病变期患者，完全血液学疗效分别达34%和7%，而主要细胞遗传学疗效意外地分别达34%和16%。
一部电影催生多项政策的变革
一部电影，改变了肿瘤、白血病等危重患者的命运。，我国政府减免了抗肿瘤药的关税，加大原研药与仿制药一致性的评价，通过谈判，压低进入《国家医疗保险目录》的品种价格，加大医药卫生口(药品、耗材)的反腐力度，加大对药品价格的监管。国家人社部将36种谈判药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(版)》，其中有15个是肿瘤治疗药，包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、硼替佐米等疗效显著、价格昂贵的靶向抗肿瘤药。
，国家将靶向抗肿瘤药、抗白血病药纳入《国家基本药物目录(版)》和《医疗保险保险药品目录(版)》，其中包括伊马替尼片、胶囊。此外，《药品注册法》也做了修订，既往从海外携带的进口药，未经注册，算作“假药”，将面临处罚(就像保健药店老板一样)，但修改后可携带满足疗程剂量的进口药品。这些药品大幅降价，加上医保增加支付部分，患者花钱就降得很低。因此，相信我们药价会越来越更加实惠，但愿“药神”能造福于老百姓。
部分图源来自网络
编辑 / 广东省药监局政务服务中心（一番）
作者 / 北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院 张石革
审稿 / 邹宇华
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