近日，上海交通大学医学院附属仁济医院血液科侯健团队在一个华氏巨球蛋白血症（Waldenstrm macroglobulinemia，WM）家族中，筛选并鉴定了一个FHL2新型突变（c.G226A，p.V76M）。FHL2突变为家系病例的筛查提供了新的可能，也在癌变机制中的作用为B淋巴系统肿瘤的研究提供了新的见解。研究成果发表在《肿瘤》杂志。
华氏巨球蛋白血症（WM）为非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤，发病率较低，临床表现高度异质，容易引起漏诊和误诊。既往研究发现，非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤等疾病在患者的一级亲属中表现为家族性聚集，且揭示了遗传易感基因在这类疾病中的重要作用。
本研究描述了一对同卵双生患者，一位诊断为华氏巨球蛋白血症，另一位诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症。为进一步探究遗传致病因素，研究团队对双胞胎及其健康兄弟姐妹的胚系DNA进行了全外显子组测序，初步筛选发现了10个罕见的、外显的非同义单核苷酸变异，对应10个基因。
研究团队对公开发表的基因表达数据集（GSE6691）进行分析，发现了111个基因的表达在华氏巨球蛋白血症患者和健康供者间存在显著差异。对这些差异基因和家族性华氏巨球蛋白血症候选基因进行PPI网络分析，共获得294对蛋白互作关系，包括GSE6691中76个差异基因，以及四个家族性华氏巨球蛋白血症候选基因（FHL2、MICALL1、CHST4和DOCK2）。其中，FHL2与已知的华氏巨球蛋白血症疾病驱动分子IL-6和HCK存在互作关系，且FHL2在淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤等淋巴系统肿瘤中是潜在的抑癌基因。结合突变致病性预测（M-CAP评分）、PPI网络分析结果，研究团队鉴定FHL2g226a突变是与家族性WM最相关的靶标。
▲ 鉴定与WM相关的候选变异
FHL2的蛋白质由螺旋状、链状和卷曲螺旋状结构组成。FHL2g226a突变点位于FHL2基因的3号外显子，该突变为错义突变，卷曲螺旋状位点上缬氨酸由蛋氨酸取代。FHL2g226a突变可能导致蛋白质失稳。与家族中健康兄弟相比，华氏巨球蛋白血症患者外周血中FHL2 mRNA和蛋白的表达均降低，FHL2的功能因突变受到损害。
▲ FHL2g226a突变的特征
鉴定新的易感基因可能为华氏巨球蛋白血症发病的分子机制提供全新的见解，也将为突变携带者的筛查和早期干预提供有价值的工具。突变导致的FHL2功能障碍可能对华氏巨球蛋白血症的发病产生影响，并在华氏巨球蛋白血症易感性中发挥重要作用。仁济医院血液科博士生万一柯为该论文的第一作者，侯健教授为通讯作者。
仁济医院血液科针对临床诊疗中发现的问题展开研究。在诊断方面，从基因到蛋白，从细胞到整体对常见血液肿瘤进行诊断、分层以及疗效监测；在治疗领域，形成了化疗、靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等系列特色。血液科主任侯健教授对各种白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症等的诊断、鉴别诊断、病情监测、方案决策等领域有较深造诣，在血液肿瘤靶向与免疫治疗、造血干细胞移植等领域也有较深入的研究。侯健课题组围绕血液系统肿瘤尤其以多发性骨髓瘤为代表的浆细胞疾病开展课题研究，在肿瘤发病机制、肿瘤微环境、免疫调节与免疫治疗等方向取得突破性进展。
原标题：《血液科发现家族性华氏巨球蛋白血症新的发病基因，为B淋巴系统肿瘤研究提供新见解》
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