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肿瘤干细胞靶向治疗火热背后:“免疫逃逸”风险暗存 众多药品三期临床挑战巨大

时间:2022-07-21 05:29:36

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中国的肿瘤患者数量将在未来的30-40年持续增长,到2050年的时候,我国每年新增的肿瘤患者将达到800万人。

靶向肿瘤干细胞的研究是肿瘤治疗的一个突破点。

近年来,肿瘤的精准治疗越来越受到重视,靶向药物的研发掀起行业热潮,不少制药公司都在这一领域进行布局和推进。然而,在新药的研发和应用上面,相关数据显示中国只占了全球的4.1%左右,推进中国在肿瘤方面的靶向药和免疫药的创新研究有着实际的需求。

12月12日,由清华五道口金融学院、清华大学医学院主办的健康中国产业领袖项目首期班结课模块——“从科技创新到产业转化”结课论坛上,清华大学深圳国际研究生院副院长、生物医药与健康工程研究院副院长、清华伯克利深圳学院核心教授马岚出席论坛并发表了题为《“擒贼先擒王”——靶向肿瘤干细胞的研究进展》的主题演讲,深入介绍了行业多年核心研究的前沿成果、肿瘤干细胞定向、靶向的药物研究方向。

马岚指出,目前治疗恶性肿瘤的主流和常规手段包括手术、放疗、化疗和靶向药物。但很多病人在治疗肿瘤后还是会发生肿瘤转移和复发的情况,一旦复发,病人的生存期就会很短。

研究发现,肿瘤干细胞与肿瘤的发生、生长、转移和耐药复发密切相关。“我们把肿瘤干细胞称为肿瘤的王,擒贼先擒王,想要完全根治肿瘤,除掉肿瘤干细胞这一罪魁祸首很关键。”

靶向药补位

一直以来,癌症都是人类健康的头号杀手,严重危害人类的生命健康。然而,近年来的肿瘤患者数量仍呈现不降反升的趋势,肿瘤治疗面临着一个严峻的形势和挑战。

与某些欧美国家不同,恶性肿瘤是中国第一大致死因素。国家癌症中心发布的的全国癌症统计数据显示:恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%,且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势,每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿。

马岚在演讲中分享了一组数据:中国的肿瘤患者数量将在未来的30-40年持续增长,到2050年的时候,我国每年新增的肿瘤患者将达到800万人。

事实上,从全球来看,癌症形势同样严峻。世界卫生组织(WHO)下属的国际癌症研究机构(IARC)在《CA:A Cancer Journal for Clinicians》杂志发布了全球癌症负担状况估计报告。报告显示,随着人口的老龄化和快速增长,全球的癌症发病数和死亡数也正在快速增长。

根据世界卫生组织(WHO)发布的《世界癌症报告》,在未来的二十年中,全世界的癌症病例数可能会增加60%。在中低收入国家中,增幅可能高达81%。全球每年有六分之一的人死于癌症,癌症负担在增加。

尽管通过手术、化疗等常规治疗手段对患者来说有一定的帮助,但后续很大程度上还伴随着巨大的副作用以及出现肿瘤转移和复发的可能性。但肿瘤干细胞的靶向治疗给肿瘤治疗提供了一种新思路,给患者带来了新的可能性。

肿瘤干细胞又称癌症干细胞,是肿瘤细胞群体中具有部分干细胞特性的细胞亚群,并具有增殖能力、治疗耐药能力、转移扩散能力,在肿瘤的发生、发展和维持中发挥重要作用。肿瘤干细胞的概念诞生于上个世纪,首次成功分离于白血病患者血液中,随后陆续有研究团队在实体瘤如乳腺癌、结肠癌、脑癌、胰腺癌中发现肿瘤干细胞。

值得一提的是,肿瘤干细胞与普通干细胞有着本质上的区别,二者不能混淆。普通干细胞是正常的干细胞,在抗衰老、血液系统疾病治疗、神经系统疾病治疗等方向均有突出贡献和应用。而肿瘤干细胞相当于肿瘤的“种子”,如果不把这一根源除掉,肿瘤就会不停转移和复发。

基于此,近几年靶向肿瘤干细胞的相关研究愈发受到关注,渐成肿瘤治疗研究的热点,研究进展速度非常快。此前,人们对肿瘤干细胞还存在一定的质疑。

马岚在接受21世纪经济报道记者采访时表示,预估靶向肿瘤干细胞的研究在近几年会有比较大的突破,因为目前已经有不少研究处于临床阶段,基础研究也比较多。随着对肿瘤转移和复发扼制需求的增大,相信后面会有更多药物出来。

三期临床挑战巨大

从理论上说,靶向除掉肿瘤干细胞就能有效防止癌症的复发,大幅提高患者的生活质量,为患者带来新的希望。

目前,靶向肿瘤干细胞的研究也取得了一定的成果,行业曙光初现。马岚透露,目前已经有几十种靶向肿瘤干细胞药物进入I期和II期临床试验。

肿瘤干细胞的治疗研究主要围绕四个靶点进行,分别为Notch、WNT、Hedgehog(HH)和Hippo通路。据悉,这些发育信号通路在癌症干细胞中通常发生了改变,且这些通路确实具有支持癌症干细胞维持和存活的关键调节功能。

具体而言,Notch信号通路是一种高度保守的细胞命运决定通路,其功能涉及癌症干细胞的表型、血管生成、转移和肿瘤免疫逃避等;WNT通路的功能与癌症有明显的相关性,WNT信号失调在多种癌症的肿瘤发生中起重要作用;HH信号通路在胚胎发育过程中起着重要作用,其在成人组织中活性异常已被证实与多种实体肿瘤有关;Hippo信号通路发挥着平衡细胞增殖和凋亡能力的功能。

其中,HH信号通路的研究进展走在最前,已有靶向HHt通路的药物被批准上市。美国FDA分别于、以及批准了3款SMO抑制剂上市,两款用于治疗基底细胞癌,一款用于治疗急性髓系白血病(AML)。马岚补充,此前还有一款药物拿到了美国FDA的授权书,所以差不多相当于现在有四种药物已经可以投入使用。

此外,肿瘤干细胞的新型免疫疗法也在积极探索中,如果研究透彻,将会给行业带来很多新的进展和变化。不过,肿瘤干细胞在免疫系统很会隐藏和逃避,存在着免疫逃逸的现象,这也是免疫疗法要攻克的问题之一。

不可否认的是,类似的瓶颈与难题还有不少。马岚告诉记者,肿瘤干细胞具有数量极少的特征,在肿瘤细胞当中只占到了0.1%-4%左右,所以要精准地把肿瘤干细胞找到并分离出来以便做体外的系列研究是非常困难的。

其次,关于肿瘤干细胞的来源其实还没有统一的答案,有多种声音。有的说法认为肿瘤干细胞是从正常的干细胞突变而来的;有的说法认为肿瘤干细胞的产生源于肿瘤微环境的变化,非干细胞经过上皮-间质转化(EMT:指上皮细胞在特定生理或病理情况下向间质细胞表型转变的过程)后获得干细胞的特性。

马岚熟悉鼻咽癌的临床研究,更倾向于相信肿瘤干细胞的产生是由于微环境的变化以及炎症这些要素,“就鼻咽癌来说,很多鼻咽癌是长期鼻炎导致的,很多癌症的发生是因为长期的炎症。因为在炎症的环境里,肿瘤的免疫系统会变得不正常,变得敌我不分。”

最后,目前能进入III期临床的靶向肿瘤干细胞药物还非常少。对此,马岚也坦言,很多药物的失败往往都是在III期,I期和II期的时候你看着非常有前景,但III期可能就没有了。但现在还有一种策略,就是不把它作为一线药物,而是作为二线或三线的药物,与一线药物协同使用。哪怕不是一线药物,而是作为这个二、三线药物,它应该也有很大的前景。

(作者:唐唯珂,苏诗琪 编辑:徐旭)

〖 21世纪经济报道 〗

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