导语：原发性肝脏神经内分泌肿瘤极为罕见，早期缺乏特异性的临床表现，并且其辅助检查同样缺乏特异性，临床诊断较为困难，它与转移性肝脏神经内分泌肿瘤的最终诊断都依靠组织病理及免疫组化，同时需要完善检查明确有无肝外原发灶并进行长期术后随访以进一步鉴别原发性肝脏神经内分泌肿瘤和转移性肝脏神经内分泌肿瘤。
组织病理学检查是诊断神经内分泌肿瘤的金标准，同时CgA、NSE、突触素、白细胞分化抗原56等免疫组化标记物若为阳性可协助病理诊断为神经内分泌肿瘤。通过组织病理中Ki-67增殖指数的高低可以判断预后的好坏，是影响预后的独立危险因素。
目前无法通过组织病理及免疫组化鉴别肝脏神经内分泌肿瘤和其他部位的神经内分泌肿瘤，也无法区分原发性肝脏神经内分泌肿瘤和转移性肝脏神经内分泌肿瘤。有研究发现组织病理免疫组化结果也许可以间接提示肿瘤原发病变的部位，有助于神经内分泌肿瘤的进一步诊断，降低误诊漏诊率。
TTF-1可作为肺来源的特殊标志；CDX-2阳性考虑神经内分泌肿瘤可能源于肠道；PAX6/8和ISL-1阳性考虑原发部位可能位于胰腺、十二指肠或直肠，如果NESP-55同时为阳性的话，则肿瘤更有可能来自于胰腺。需要强调的是，这种特殊的标记结果仅适用于神经内分泌肿瘤。
大多数原发性肝脏神经内分泌肿瘤的瘤体边界清晰，多为较软或稍硬的囊性肿块，内部可合并有坏死液化。光镜下的肿瘤细胞大小相仿，血供丰富，胞质为嗜碱性，胞核异型性明显并且可以随着分化变差而变大，多呈菊花团样结构，有时也可以是巢团状或条索状排列结构。
有文献报道了一种同时具有神经内分泌肿瘤组织和肝细胞癌组织的罕见肝脏肿瘤，并且发现肝细胞癌组织有逐渐被神经内分泌肿瘤组织取代的趋势，所以推测原发性肝脏神经内分泌肿瘤的恶性程度可能高于肝细胞癌。
肝细胞癌一般由肝炎、肝硬化等进展而来，并且AFP是其特异性的肿瘤标记物，在诊断中有重要作用；在影像学方面，增强CT可见动脉期明显强化，静脉及延迟期造影剂迅速廓清，即“快进快出”现象。通过病史、实验室和影像学检查鉴别两者并不困难，但是需要警惕两种组织同时存在的混合型肿瘤。
1、手术切除治疗
对于没有转移的原发性肝脏神经内分泌肿瘤，首选治疗方法是手术切除，它不仅能改善肿瘤的压迫症状，还能有效控制因激素分泌过多引起的神经内分泌症状。完全切除肝脏肿物的同时行淋巴清扫是唯一可能根治的方法，切除的方式主要取决于疾病发展的阶段和肿瘤生长的位置。
切除的前提是要求肿物单发并且分化较好，身体可以耐受手术并且没有远处转移。大约85%的肿瘤可以实现切除，但是也有报告称近一半的原发性肝脏神经内分泌肿瘤患者在发现病变时已经出现了转移，能否手术切除还要根据肿块的位置和转移程度决定。
有研究表明，接受手术治疗的原发性肝脏神经内分泌肿瘤患者5年的生存率约为75%，表明手术治疗可以使患者有更好的预后。而对于术后出现局部转移的患者，虽然复发率较高，但是其5年生存率仍可以达到35%-80%。
对于转移性肝脏神经内分泌肿瘤的患者，在肿物可以切除的前提下如果没有其他部位转移，可以一并切除肝脏转移灶和原发病灶；若不能同时切除可以先切除原发病灶，等身体状况恢复后再手术切除肝脏转移灶，但是大多数患者在发现时就已经由于多发转移而丧失手术机会。
2、肝移植
有学者认为，如果转移性肝脏神经内分泌肿瘤患者满足以下条件可以考虑行肝移植治疗：年龄＜55岁、原发肿瘤切除半年以上并在观察期间未发现其他部位转移、肿瘤恶性程度低（G1/G2，Ki-67＜10%）、肝脏受累小于50%同时经济条件允许。
并且有研究发现转移性肝脏神经内分泌肿瘤肝移植治疗的5年生存率可以达到69%-97%，预后明显好于非手术治疗的患者。无肝外转移的前提下，由于肿瘤位置特殊、肝内多发转移或肿瘤较大等原因导致无法局部切除的原发性肝脏神经内分泌肿瘤患者，同样可以考虑行肝移植治疗，但是由于原发性肝脏神经内分泌肿瘤的罕见性。
行肝移植治疗的经验较少，目前还没有相应的指南和标准，并且存在供体稀少、费用高昂和复发率较高等问题。总之，肝移植治疗在符合上述条件的转移性肝脏神经内分泌肿瘤患者中效果较好，但是对于原发性肝脏神经内分泌肿瘤的治疗效果仍需要进一步临床研究。
3、肝动脉化疗栓塞治疗
肝动脉化疗栓塞治疗是向肝动脉内注入化疗栓塞药物减少肿瘤血供，抑制肿瘤生长，同时化疗药有抑制肿瘤生长的作用，对正常组织的影响比较小。肝动脉化疗栓塞治疗可以较好的改善非手术治疗患者的预后，延长生存期。
特别是对于丧失手术机会的中晚期原发性肝脏神经内分泌肿瘤患者，同时也是治疗转移性肝脏神经内分泌肿瘤的最常用方法之一。肝动脉化疗栓塞治疗中常用的化疗栓塞药物包括蒽环类、铂类、氟尿嘧啶等。
有研究发现肝动脉化疗栓塞治疗治疗可以使大约40%-100%的肝脏神经内分泌肿瘤患者症状出现明显缓解，中位生存时间和5年生存率可以达到39.6个月和35.5%，很多患者术后可能出现发热、腹痛、恶心和转氨酶升高等副作用。
通过休息可以逐渐好转，很少有患者会出现较为严重的并发症。临床上肝动脉化疗栓塞治疗常联合其他药物治疗，这种治疗方法的优点是能够避免出现耐药性，克服单一治疗方法的缺点、使各个药物之间达到互补的作用，从而有更好的治疗疗效。
4、放射性栓塞
放射性栓塞是指将有放疗作用的物质植入肿瘤内部，使肿瘤组织接受集中较大剂量的放射治疗，从而使肿瘤体积减小增加可以切除的机会，但是对周围的肝脏组织影响较小，目前最常用的放射物质为钇90放射微球，这种新技术可以作为因肿瘤体积较大不能即刻手术切除患者的术前辅助治疗。
目前有研究表明放射性栓塞治疗的术后不良反应主要为淋巴细胞减少并且毒副作用低于肝动脉化疗栓塞治疗治疗，如果出现副反应不需要特殊治疗，大多数患者可以在2周内自行缓解。
另外在肝动脉化疗栓塞治疗治疗效果欠佳时，行放射性栓塞治疗也可以出现较好的效果，更加说明放射性栓塞或许可以替代肝动脉化疗栓塞治疗成为栓塞治疗的首选。但是钇90RE治疗目前还是主要针对其他治疗方法欠佳的肿瘤晚期患者。
5、消融治疗
射频消融是目前最常用的消融治疗方法，其可以单独应用也可以作为手术的辅助治疗，主要适用于少于5个且直径≤5cm的肿瘤，但是如果肿瘤位于门静脉和肝静脉及主要分支附近容易出现不完全消融的可能。
主要依据肿瘤的位置和肿瘤数量来选择是采用经皮射频消融还是术中射频消融，无论哪种治疗方式都可以在一定程度上使肿瘤体积变小，抑制肿瘤生长。射频消融治疗术后常见的并发症多为出血、消融不彻底、肝功能异常，并且肿瘤复发率高，因此不适用于肝脏多发转移和肝门部或大血管周围的病灶。
除射频消融外，常见的消融治疗方法还包括微波消融和冷冻消融等。近年来不可逆电穿孔消融治疗的优点逐渐显现，其不会因释放热量而损伤肿瘤附近的重要组织结构（如胆管、血管、神经等），就安全性方面可能成为原发性肝脏神经内分泌肿瘤新的消融治疗方法。
6、生长抑素类似物治疗
奥曲肽和兰瑞肽是临床上治疗神经内分泌肿瘤最常用的生长抑素类似物。其可以与肿瘤细胞表面的生长抑素受体结合发挥作用，对于分化程度高的功能性神经内分泌肿瘤有更好的治疗效果。可以抑制激素分泌、减少患者血清中激素的含量从而减轻相关症状。
并且发现生长抑素类似物的细胞毒性和对肿瘤细胞的抑制作用也可以延缓肿瘤生长，对于功能性或非功能性的神经内分泌肿瘤治疗效果无明显差异。通过生长抑素类似物治疗的患者中位生存时间可以达到35.2个月，明显高于对照组的19.1个月，结果表明无论神经内分泌肿瘤有无功能，生长抑素类似物均能够延长生存时间。
应用生长抑素类似物的患者有很少一部分会出现注射部位疼痛不适和胃肠道反应等副作用。由于肝脏神经内分泌肿瘤的罕见和无功能性，生长抑素类似物还没有被证明在肝脏神经内分泌肿瘤治疗中有明显疗效，部分患者对生长抑素类似物药物有过敏反应，因此应谨慎实用于临床。
7、化疗
全身化疗也可以作为肝脏神经内分泌肿瘤的辅助治疗之一，化疗对于40%-70%的患者有效，是肿瘤综合治疗中不可忽视的一部分。对于恶性程度比较高的神经内分泌肿瘤行全身化疗的治疗效果可能较好，而针对分化较高、生长较慢的神经内分泌肿瘤则化疗效果较差。目前主要采用联合化疗的方案进行治疗，其中最常见为铂类联合依托泊苷。
而对于分化较好的神经内分泌肿瘤或其他治疗疗效较差且生长抑素受体表达阴性的患者，单独使用替莫唑胺或者联合卡培他滨，可以作为一种较好的化疗方案。化疗后经常出现恶心呕吐的症状，同时还会出现白细胞减少、黏膜炎等副作用，如果有严重的肝肾功能不全应谨慎使用替莫唑胺。
目前应用全身化疗来治疗原发性肝脏神经内分泌肿瘤缺乏足够的临床经验，所以主要根据胃肠道系统神经内分泌肿瘤的化疗方案进行治疗，另外考虑到化疗药物可能出现严重的副作用，所以全身系统化疗主要应用于疾病发展较晚和其他治疗无效时。
结语：肝脏神经内分泌肿瘤的预后主要取决于肿瘤的病理分级和治疗方式，这些临床病理特点可以帮助预测肝脏神经内分泌肿瘤的严重程度和预后。全面细致的检查以及长期术后随访对于发现微小的肝外原发病灶至关重要。VEGF介导的血管生成在神经内分泌肿瘤的发展和侵袭过程中起到重要的作用。
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