神经内分泌细胞肿瘤是指包括一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。它们都具有许多共同的特征，包括有确定的病理学特点、能分泌生物活性肽、表达神经内分泌标志物如神经元特异性烯化醇和嗜铬粒蛋白A等。近三十年SEER数据库数据显示神经内分泌肿瘤发病率呈明显上升的趋势，美国自1973年到NETs的年龄调整发病率由1.09/10万上升至5.25/10万。神经内分泌细胞肿瘤最常见于消化道（60%～70%），其次是呼吸道（近30%）。不同原发部位的神经内分泌肿瘤以及不同肿瘤分化程度、分级、肿瘤分期的预后有明显差别，这高度提示神经内分泌肿瘤是一类异质性很强的疾病谱。本文对支气管肺神经内分泌癌（BP-NET）的诊断和治疗进展进行简要概述，小细胞肺癌在此不做主要表述。
支气管肺神经内分泌癌（BP-NET）包括低级别的典型类癌(TC)、中等级别的不典型类癌(AC) 以及另外两种高级别肿瘤，大细胞神经内分泌癌(LCNEC) 和小细胞肺癌(SCLC)。TC、AC和LCNEC分别约占肺部恶性肿瘤的1%～2%、0.1%～0.2%、2%～5%。TC、AC在流行病学、基因谱、临床表现及预后均与LCNEC 和SCLC有较大差异，因此，类癌和后两种高级别肿瘤应该代表两种生物学行为独立的实体瘤。可能是由于BP-NET发病率低，以往缺乏大型的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验等高级别循证医学证据，大多数证据来源于文献报道、病例报道或小样本的回顾性研究，而且大多数临床研究入组病例来源于不同原发部位的NETs，因此目前BP-NET最佳的治疗模式仍然不清楚。
临床表现
类癌常发生于40～50岁之间，无性别差异，与吸烟关系不明确。几乎一半的类癌在诊断时是无症状的，中央型多见，典型的临床症状通常表现为呼吸困难、咳血、咳嗽和气道阻塞症状。在确诊时，TC患者约5%～15%出现淋巴结转移、3%远处转移，AC患者约有40%～50%出现淋巴结转移、20%有远处转移。两者类癌综合征均罕见，通常发生于肝转移病例，Cushing综合征可能出现。
LCNEC发病的中位年龄为60岁，常见于男性，多有吸烟史。外周型常见大约24%无任何症状，胸痛为常见症状，咳血、呼吸困难、咳嗽、发热及体重减轻。异位激素分泌和副癌综合征较为少见。
约有5%的TC、AC可能为家族性神经内分泌肿瘤综合征多发性神经内分泌瘤1型（MEN1）的表现之一，但LCNEC、SCLC无发现伴随MEN1。
病理诊断及分期
病理诊断 SCLC、AC、TC大部分的诊断可根据形态学诊断，而LCNEC诊断上则考虑借助免疫组化及电镜。在免疫组化诊断中，BP-NET最常用的神经内分泌标志为嗜铬粒蛋白、突触素和CD56(N-CAM)，通常呈弥漫强阳性。目前诊断一般采用 WHO肺肿瘤分类，根据核分裂像数和是否存在坏死区分TC和AC，TC核分裂像 ＜2个/10HPF且无坏死，AC核分裂像2～10个/10HPF。因大多数肺癌是通过活检的小标本诊断的，而小标本可能没有足够的肿瘤细胞来计数，同时评估肿瘤的生长方式也困难，因此，在诊断的重复性上，是有一定困难的，特别是AC和LCNEC。
考虑到临床的实用性，一些研究探讨了BP-NET的新分类和分级，但目前未达成共识。Moran于提出BP-NET分级如下：G1：低级别神经内分泌癌，核分裂像＜3个/10HPF；G2：中级别神经内分泌癌，核分裂像3～10个/10HPF；G3：高级别神经内分泌癌，包括SCLC(常见的神经内分泌标志阳性，核分裂像数>10个/10HPF)、LCNEC(满足神经内分泌形态特征，至少有1个神经内分泌标志阳性)。Moran提出的分类实际是WHO 分类的延伸。另外，Rindi等借鉴胃肠胰神经内分泌肿瘤的最新分级将BP-NET根据核分裂像数、坏死、Ki-67增殖指数分为G1、G2、G3。
分期 既往类癌、LCNEC无单独的分期系统，一直采用TNM分期，近期IASLC、SEER两大数据库的数据分析提示TNM分期能很好提示类癌的预后。影像学诊断方面，约80%低-中级别BP-NET表达生长抑素受体，生长抑素受体显像（铟111标记的奥曲肽扫描）有较好的灵敏度和特异性；18F-FDG-PET对BP-NET的诊断敏感度差异很大，可能与肿瘤分级有关，高级别敏感度高，低级别敏感度差；68Ga-DOTATOCPET在低级别BP-NET诊断价值明显优于PET/CT。
类癌治疗
手术 手术是类癌的主要治疗手段。术后TC的5年及生存期可达90%，AC为70%、50%。一些回顾性临床研究数据表明：TC首先考虑保守性手术（包括袖式、楔形、肺段切除），即使是一些淋巴结有转移的病例。纵膈淋巴结清扫在TC的治疗中意义不明，但若手术过程中条件允许应尽可能进行淋巴结采样以明确分期。由于AC淋巴结转移率较高，应考虑给予根治性切除，淋巴结清扫对于淋巴结阳性的AC非常必要。
化疗 术后辅助化疗常常被使用于那些淋巴结侵犯的病例，但目前均缺乏高级证据。在进展期的类癌研究中，人们探索了几种化疗药物如阿霉素、5-FU、达卡巴肼、顺铂、VP-16 、替莫唑胺，其ORR率仅20%～30%。联合化疗一般是以铂类或以链唑霉素为基础的，但目前随机对照临床试验数据较少。一项三期随机对照实验评估阿霉素及链唑霉素联合5-FU对肺类癌的的疗效，两种方案有效率均不超过20%，链唑霉素联合5-FU改善了OS，但RR率及PFS无明显差异。生长抑素类似物如奥曲肽、缓释奥曲肽已经证实在一些存在类癌综合征的类癌治疗中有效，但在无类癌综合征的类癌中，仍存在争议。
靶向治疗 靶向治疗在肺神经内分泌肿瘤中未被很好的评估，因为研究所涉及的病例均有限。Rickman等研究表明肺类癌罕见EGFR、KRAS突变，但部分基础实验提示厄洛替尼可通过EGFR通路抑制类癌细胞株的增殖，提示厄洛替尼可能有潜在的治疗作用。舒尼替尼在虽在胰腺内分泌瘤当中取得了一定疗效，但在支气管肺神经内分泌肿瘤中疗效未证实。值得一提的是，三期临床试验RADIANT-2评估依维莫斯联合长效奥曲肽对比安慰剂联合长效奥曲肽在类癌中的治疗疗效及安全性，其中肺类癌亚组分析（N=44）结果显示，试验组PFS达13.6月，而对照组仅5.6月。
全面系统阐明类癌基因谱有助于进一步筛选有效治疗靶点。ASCO一项大样本回顾分析了支气管肺NETs细胞增殖信号途径常见驱动基因的异常，与肺腺癌相比，类癌增殖信号途径的驱动基因突变率非常低。另外，一项全基因组测序研究表明：肺类癌基因谱明显区别于SCLC、LCENC，RB1、P53突变罕见，且染色体重塑相关基因突变成为高频事件，这一研究将成为类癌靶向治疗的新起点。
大细胞神经内分泌癌的治疗
手术与辅助化疗 早期的LCNEC，一般给予根治性切除。LCNEC术后5年OS较低，即使是I期的LCNEC患者，也只有27%～67%。LCNEC具有小细胞肺癌的特性，预后不良，但WHO将其作为大细胞癌的一种变异，将其归为NSCLC。多数研究认为，术后辅助化疗对于是LCNEC必要的，另外，综合一些小样本前瞻性研究，提示以铂类为主的术前新辅助化疗可使可手术的LCNEC获益。一项研究探讨了嗜铬粒蛋白A、突触素、神经细胞粘附分子对于术前新辅助的影响，提示嗜铬粒蛋白A、突触素、神经细胞粘附分子阴性的病例可更好的受益于新辅助化疗。
化疗方案选择 晚期LCNEC的化疗方案选择目前存在争议，绝大多数研究为回顾性，Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据很少，所采用的方案绝大多数为NSCLC或SCLC中铂类联合方案。一些回顾性性研究提示含铂方案有效率高于非含铂类方案，但与SCLC相比，一线化疗疗效比SCLC差，二线化疗敏感性也明显下降。部分研究对比了SCLC化疗方案与NSCLC化疗方案在晚期LCNEC的疗效，发现培美曲塞疗效差，不宜作为LCNEC化疗方案推荐，但其他含铂方案的疗效是否有显著性差别尚未明确，考虑是因为病例较少，且小标本活检病理误诊率高，影响实验结果。
总结
BP-NET虽然只占肺癌的一小部分，但在所有神经内分泌肿瘤中发病率位居首位。由于检测手段的变化及对BP-NET认识的加深，既往的病理诊断受到了一定的挑战，标准需进一步完善，以更好的指引临床治疗。手术仍是类癌和LCNEC治疗的主要手段，因缺乏大型的II期、III期临床试验，化疗在类癌和LCNEC治疗中的地位需要进一步的评估。在靶向治疗研究中，依维莫斯联合长效奥曲肽治疗晚期肺类癌初露曙光，许多研究开始着眼于分子水平研究以期找到有效治疗靶点，其中类癌全基因组学的研究进展为BP-NET靶向治疗奠定了坚实的前期基础。
来源：《肿瘤医学论坛》09期肺癌频道
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