日前，中国科学院上海药物研究所李亚平课题组以“T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of inteferons for cancer immunotherapy”为题在国际顶级期刊Nature Nanotechnology在线发表了工程化T淋巴细胞膜修饰干扰素（IFN）表观遗传纳米诱导剂改善肿瘤免疫治疗的最新研究成果。
该团队创造性设计构建了一种“精准递送+智能释药一体化”的仿生纳米囊泡，揭示了该纳米递药系统的作用机理，取得了肿瘤特异性IFN诱导并同时克服免疫耐受的重大突破。
中国工程院院士、肿瘤治疗学专家郝希山评价，该工作首次将表观遗传药物仿生纳米化并与免疫疗法相结合，实现了表观遗传药物的肿瘤靶向递送和免疫检查点阻断效应，成功解决了表观遗传疗法的特异性差和效果具有两面性二大关键难题，是表观遗传疗法与免疫疗法有效结合治疗肿瘤的一个重大进展。中国科学院院士、纳米药物专家赵宇亮评价，这一工作是采用纳米递药系统提高癌症免疫疗法效果和安全性的一个里程碑式新进展。
让纳米药物“穿上”伪装“外衣”
里应外合“干掉”肿瘤
传统的癌症治疗手段主要有手术、放疗和化疗等。放疗和化疗虽然快速有效，但常常“杀敌一千、自损八百”，带来骨髓抑制、脱发、皮肤溃烂等一系列毒副作用，让癌症患者饱受病痛折磨。
近年来，免疫疗法的出现为广大癌症患者带来了希望。癌细胞在人体内横行霸道的主要原因是其可利用多种手段来逃避人体免疫系统对它们的“追杀”。其中一个策略是在癌细胞表面长出一个免疫抑制蛋白（PDL1蛋白）来结合它在T细胞（一种能杀死病变细胞的免疫细胞）上的配对蛋白（PD1蛋白），使T细胞“沉睡”而丧失癌细胞杀伤能力。免疫疗法可“唤醒”人体免疫应答进而杀死癌细胞，这是近年来癌症治疗领域的重大突破。
然而，免疫疗法也常常会不受控制地激活人体其他部位的免疫细胞，进而攻击正常组织，产生严重的副作用。因此，如何精确控制癌组织内的免疫激活并有效克服免疫耐受是实现安全有效癌症免疫治疗的关键。
中科院上海药物研究所李亚平研究员团队构建了一种新的仿生免疫调控载药系统，他们将药物ORY-1001包载到PD1高表达的T细胞膜囊中，构建了一种新型免疫调节剂（简称OPEN）。
通俗地讲，就是为纳米药物“穿上”高表达PD1的T细胞膜“外衣”，利用其去主动识别癌细胞表面的PDL1并借此进入癌细胞内，随后脱下伪装，释放出ORY-1001来上调IFN分泌，让癌细胞表达更多的抗原递呈分子MHC-I和PDL1，MHC-I能让癌细胞更多暴露自己，增加被T细胞识别的可能，而PDL1上调会通过与OPEN的PD1主动识别，导致更多的OPEN进入癌细胞内，这样胞内的OPEN与T细胞“里应外合”，不断招募来更多的T细胞和OPEN，形成良性循环，最终干掉肿瘤。
该成果呈现三大亮点：
精准杀敌、激活免疫、扬长避短
李亚平研究员团队解释道，很多免疫疗法在治疗癌症时会同时激活人体其他部位的免疫细胞，进而“六亲不认”地攻击正常组织，产生副作用。“如何做到只精准地激活肿瘤部位的免疫细胞，而不影响体内其他部位的免疫细胞活性是我们目前重点关注的问题。”
本次研究成果揭示，OPEN由于“穿上”了高表达PD1的免疫细胞膜“外衣”，伪装成免疫细胞，在体内就不会“主动攻击”正常组织细胞，而当OPEN遇到癌细胞时，癌细胞会误将其当成免疫细胞，于是伸出PDL1，主动识别并“抓住”它们，这样OPEN就被“吞进”了癌细胞，进而发挥杀伤癌细胞作用，使得免疫调控变得有的放矢，实现化“泛”为“专”，克服了免疫调控带来的副作用。
此外，在免疫治疗领域，癌组织有“热”和“冷”之分。在这里，冷和热分别代表肿瘤里免疫细胞多和少。如果癌细胞周围免疫细胞多，那么它就很容易被免疫调节剂调控，免疫细胞就会自发地杀伤癌细胞，反之，如果缺少免疫细胞，癌细胞对免疫疗法的响应率就会大大降低。OPEN进入癌细胞后，通过释放ORY-1001，改变了癌细胞特性，让癌细胞分泌更多的IFN，上调MHC-I的表达，使癌细胞变得更加容易被人体免疫细胞“监测”到，进而招募来更多的免疫细胞，从而使“冷”变成“热”。这样就成功激活了免疫系统，提高了癌症免疫治疗的响应性。
化“敌”为“友”、扬长避短，也是本次成果的重要亮点之一。
对免疫疗法来说，癌组织产生的免疫耐受是令人头痛的难题，人体的免疫细胞一旦接受免疫抑制信号，就会失去战斗力，乖乖“束手就擒”。
“ OPEN穿上高表达PD1免疫细胞‘外衣’的巧妙之处在于：穿上这种‘外衣’的OPEN会通过PD1识别癌细胞伸出的PDL1，阻断PDL1上调产生的副作用。”李亚平研究员团队表示。
此外，OPEN自己也可以通过PD1/PDL1结合被吞进癌细胞内，进一步发挥免疫调控作用。至此，OPEN成功地利用了自己上调的癌细胞PDL1表达，巧妙地把缺点转化为优点，实现了化“敌”为“友”，充分发挥抗癌作用。
尽管免疫疗法抗癌策略目前还有诸多问题，但是随着生命科学、材料科学的发展，越来越多的药物精准递送系统被开发出来，并有针对性地解决免疫疗法存在的问题。“我们可以相信，在不久的将来，仿生免疫调控载药系统会在抗癌领域发挥更加重要的作用，为广大癌症患者带来福音。”李亚平研究员说。
文字：杨珍莹
原标题：《精准杀敌、激活免疫……穿上T细胞膜外衣的纳米药物，可“诱骗”并杀死肿瘤！》
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