编辑推荐：生酮饮食与热量限制饮食，谁可以限制肿瘤生长？《自然》杂志的最新研究给出了这个答案。

我们吃的每一口食物都深深地影响着身体的健康和功能。近年来，有证据表明，饮食干预有助于减缓肿瘤的生长。

10月20日，麻省理工学院的Matthew G. Vander Heiden团队在《自然》杂志上发表了一篇题为《低血糖饮食改变脂质代谢影响肿瘤生长》的研究论文，揭示了饮食如何影响癌细胞的独特机制，即在胰腺癌小鼠模型中，热量限制(即卡路里)比生酮饮食更能抑制肿瘤生长。

尽管这两种饮食干预都被认为可以改变肿瘤的生长，但新的研究表明，热量限制可以通过改变肿瘤中的脂质水平来限制肿瘤的生长。

研究背景

饮食干预可以改变肿瘤微环境中代谢产物的水平，从而影响癌细胞代谢，从而改变肿瘤的生长。低血糖饮食，如热量限制和生酮饮食，可以减少血糖和胰岛素水平的峰值。在一些动物模型中，这种作用与抑制肿瘤生长有关。然而，目前还不清楚是否与这些饮食有关的其他代谢变化会影响肿瘤的生长。

研究内容

热量限制，而不是生酮饮食，将破坏PDAC异体移植瘤的生长

研究人员从LSL-Kras(G12D)中获得AL1376胰腺导管腺癌(PDAC)细胞;Trp53fl / fl;Pdx1-Cre小鼠模型，将其移植到C57BL/6J小鼠体内形成皮下肿瘤，并将小鼠模型暴露于饮食、热量摄入或生酮饮食下的对照组。两种饮食都能降低血糖水平，只有生酮饮食能显著降低空腹血浆胰岛素水平。但有趣的是，在这个模型中，只有热量限制才能抑制肿瘤的生长。

热量限制和生酮饮食不同程度地改变血浆和肿瘤间液中的营养水平

研究人员在给患肿瘤的小鼠模型喂食控制饮食、热量限制饮食或生酮饮食后，测试了血浆和肿瘤间质液中的代谢物水平。值得注意的是，生酮饮食虽然降低了血糖水平，但并没有降低肿瘤间质液中的葡萄糖水平，而热量限制则将肿瘤间质液中的葡萄糖水平从~1.6 mM降低到~0.8 mM。

为什么热量限制对肿瘤间质液中葡萄糖水平有更强的影响尚不清楚。在这方面，肿瘤血管化或肿瘤细胞葡萄糖摄取可能有影响。热量限制对肿瘤间质液中葡萄糖的影响可能在一定程度上有助于抑制肿瘤生长。然而，由于将葡萄糖降至0.8 mM对细胞增殖几乎没有影响，研究人员考虑了其他营养物质的可获得性的变化是否也可能导致热量限制的效果。热量限制和生酮饮食对许多代谢物的水平影响不大。最显著的是，生酮饮食在提高“酮”-β-羟基丁酸盐(β-OHB)水平方面更有效。

接下来，研究人员发现热量限制和生酮饮食对脂肪酸水平的影响存在显著差异。尽管血浆和肿瘤间质液中的许多脂肪酸随着生酮饮食而增加，但几乎所有脂肪酸的水平都因热量限制而降低。

图片来源：自然

癌细胞需要增加SCD活性以适应外源性脂质限制

为了评估脂质剥夺对细胞脂肪酸代谢的影响，我们将细胞培养在只含有微量脂肪酸的贫脂培养基中。来自各种组织的癌细胞，包括AL1376、LGSP、HeLa、Panc1和A549细胞，仍然可以在贫脂培养基中增殖，尽管速度较慢。脂质消耗会降低多不饱和脂肪酸的细胞水平，因为哺乳动物细胞不能合成这些必须从环境中获得的必需脂肪酸。相反，饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的水平相对维持，与促进SREBP1转录因子激活和脂肪酸从头合成的外源脂质限制相一致。

有趣的是，在贫脂条件下培养的细胞中，16:1 (n-7) MUFA水平显著升高。硬脂酰辅酶a去饱和酶(SCD)负责从16:0和18:0 SFA中分别合成16:1 (n-7)和18:1 (n-9)单不饱和脂肪酸。研究人员发现，16:1 (n-7)/16:0和18:1 (n-9)/18:0的比例可以替代SCD活性，这在脂缺乏的细胞中显著增加，并被SCD Agent A939572抑制。

始终如一地，脂质缺乏的细胞通过SCD的通量增加。在贫脂培养条件下抑制SCD，阻断细胞增殖，诱导AL1376、LGSP和HeLa细胞死亡。因此，当外源性脂质较低时，这些癌细胞需要上调SCD活性。

图片来源：自然

低糖饮食可损害肿瘤SCD, SCD与脂质可得性的变化相互作用，从而影响肿瘤生长

SCD活性对贫脂环境中癌细胞的生长至关重要。当SCD被抑制时，不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸之间的平衡被破坏，细胞增殖受到损害;当饱和脂肪酸积累时，就会引起细胞死亡。由于热量限制不能像消耗脂质介质那样消耗肿瘤微环境中的脂质，这些体外研究结果可能不能完全解释研究人员的饮食观察。

尽管如此，由于限制热量摄入可能会破坏肿瘤SCD活性，这表明低血糖饮食是如何影响肿瘤生长的。由于AL1376和LGSP热量限制肿瘤维持16:0和18:0水平，但16:1 (n-7)、18:1 (n-9)、16:1 (n-7)/ 16:0和18:1 (n-9)/18:0水平降低。

一直以来，在大多数热量限制饮食下的肿瘤含有较少的SCD蛋白。生酮饮食组小鼠肿瘤的16:1 (n-7)和16:1 (n-7)/16:0水平也较低，多数肿瘤分析显示，生酮饮食组SCD蛋白水平降低，表明生酮饮食也可削弱肿瘤SCD活性。

然而，与热量限制不同，生酮饮食中的肿瘤维持18:1 (n-9)和18:1 (n-9)/18:0的水平，可能是因为生酮饮食中的脂肪来源富含18:1 (n-9)猪油，这导致血浆和肿瘤间质液中18:1 (n-9)的水平增加。

由于SCD抑制仅在饱和脂肪酸积累时才会诱导细胞死亡，这些数据与热量限制损害增殖以减缓肿瘤生长的说法一致，而不是导致细胞死亡和肿瘤消退，并表明棕榈酸盐毒性与极端的SCD抑制有关。

不是由热量限制引起的。相反，生酮饮食提高了肿瘤脂质的可用性。它维持肿瘤18:1 (n-9)和18:1 (n-9)/18:0的水平，虽然SCD活性降低，但肿瘤仍然可以生长。综上所述，这些数据表明低糖饮食导致不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸之间不平衡的能力是饮食影响肿瘤生长的原因。

研究总结

本文研究了热量限制和生酮饮食对胰腺癌小鼠模型的影响，发现只有热量限制才能抑制肿瘤的生长。

热量限制，而不是生酮饮食，降低了血浆和肿瘤中的脂质水平，降低了癌症适应低脂环境所需的酶的活性，从而导致不饱和脂肪和饱和脂肪之间的不平衡。

虽然生酮饮食也会损害这种酶的活性，但这种饮食增加了脂质的可用性，从而维持有利于肿瘤生长的不饱和/饱和脂肪比率。

除了小鼠实验外，作者还评估了1165名胰腺癌患者的饮食模式与生存时间之间的关系。高脂肪、低碳水化合物的饮食与较长的生存时间有关。然而，作者指出，低糖饮食并不适合所有的癌症患者。因为它们可能难以维持和忍受，减肥可能会影响治疗选择。

“有很多证据表明，饮食会影响癌症的进展速度，但并不能治愈，”研究作者马修·g说：“虽然这些发现具有指导意义，但它们并不意味着癌症患者应该尝试这些饮食。”相反，他们认为这些发现值得进一步研究，以确定如何将饮食干预与现有或新兴药物相结合，进一步帮助癌症患者制定正确的饮食干预措施。

来源：medicaltrend

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