我们身体的免疫系统似乎是对抗癌症最有效的疗法，比化疗、放疗或任何其他目前可用的抗癌疗法都更有效。然而，免疫系统只有在能够检测到癌细胞时才有效。
把免疫细胞想象成警车，在人体细胞和组织之间的街道上巡逻，以检测细胞是属于我们的还是外源的。免疫系统通过细胞中表达的抗原/免疫原来判断细胞是否属于我们，如果发现外来抗原，免疫系统就会攻击并杀死这些细胞。然而，如果没有发现外来抗原，癌细胞将被免疫系统遗漏。抗原通常是细胞表面的蛋白质。如果它们刺激免疫系统，我们称之为免疫原。
主要挑战
我们目前面临的主要挑战是:
癌症并不总是产生免疫系统识别的抗原/免疫原;
有时候，即使它们被制造出来，它们也能抑制免疫系统;
最初对治疗有反应的癌症会对同样的治疗产生抗药性。
01
使非免疫原性癌症更具免疫原性
大约三分之二的人类癌症会产生免疫系统无法识别的抗原/免疫原。这些癌症不会被免疫系统发现; 因此，这类癌症患者将无法从免疫治疗中获益。解决这一挑战的一个可能办法是找到一种方法，迫使这些癌症产生免疫系统能够检测到的抗原/免疫原，使这些癌症成为免疫治疗的候选对象。
目前有几种方法被用来增加免疫原的含量，例如用一种疫苗去感染癌症，这种未曾出现过的疫苗将一种新的抗原/免疫原引入给癌症。另一种方法是迫使这些癌细胞有效地表达一种以前没有的新的抗原/免疫原。
02
逆转免疫反应的“刹车”
其他三分之一的癌症确实产生了抗原/免疫原，这些癌细胞可以抑制试图攻击它们的免疫系统细胞。这些刹车是由癌细胞产生的一种叫做PD-L1(程序性细胞死亡配体-1)的靶点蛋白造成的，癌细胞用这种蛋白覆盖自己。当免疫系统检测到癌细胞上的PD-L1时，就会停止免疫反应，免疫细胞就不会攻击癌细胞。在免疫监视的过程中，接近癌细胞的免疫细胞会忽略这些癌细胞。
当位于癌细胞(PD-L1)和位于免疫细胞(通常是T细胞)上的两种相对的靶点蛋白(PD1，程序性细胞死亡1)相遇并在身体上结合时，就会导致免疫反应的停顿。当PD-L1与PD1结合时，免疫细胞不会攻击和杀死癌细胞。
自从发现了免疫靶点(“制动器”)的概念，新的药物，也称为靶点抑制剂，已经开发出来，基本上克服了癌细胞对免疫系统的刹车。
靶点抑制剂的工作原理很简单。如果PD-L1与PD1的结合导致了免疫反应的抑制，那么产生免疫反应的解决方案就是阻止这种结合。这可以通过屏蔽PD1蛋白或PD-L1蛋白来实现。所以，如果我们在PD-L1和PD1蛋白之间插入一个物体，这两者将无法结合。
目前使用的药物方法是在PD-L1和PD1蛋白之间插入抗体。目前已有抗PD1抗体可以屏蔽PD1蛋白，因此PD-L1不能与之结合，而抗PD-L1抗体可以屏蔽PD-L1蛋白，基本达到相同的目的。PD1抑制剂的例子有派姆单抗 (Keytruda)和纳武单抗 (Opdivo)。PD-L1抑制剂的例子有durvalumimab (Imfinzi)、avelumab (Bavencio)和阿特珠单抗(Tecentriq)。
自从PD1和PDL-1抑制剂抗体药物问世以来，我们见证了一场医学科学和实践上的革命，因为这些新药物比传统的化疗有更好的疗效，并且从免疫治疗中获得的益处可以是长期的。
从概念上讲，同时根据临床资料的证明，免疫治疗优于传统的抗癌治疗(化疗、放疗等)，然而，我们仍有很长的路要走，以充分发挥免疫疗法的治病希望，以充分实现这一承诺的丰硕成果。
03
治疗抗性
虽然免疫治疗非常有效，但并非所有患者都能从免疫治疗中持续受益。例如，如果我们观察NSCLC(非小细胞肺癌)，在一线治疗中，靶点抑制剂Keytruda“仅”对50%至60%的患者有持续疗效，而靶点抑制剂纳武单抗仅对20%的二线和三线患者有持续疗效。最终，我们的目标是让100%的病人对免疫疗法产生反应，所以我们还有很长的路要走。
一种广泛用于预防或逆转靶点抑制剂耐药性的方法是将这些药物与其他药物联合使用。许多制药公司，特别是较小的公司采用这种方法。如果在已建立的靶点抑制剂治疗中添加自己的药物可以预防耐药性，或者逆转对靶点抑制剂疗效的耐药性，这将是该制药公司的一大胜利。我们现在所处的情况是，几乎所有的小型制药公司都在把他们的临床试验药物与靶点抑制剂结合起来，希望能中彩票。因此，目前有数百项试验正在进行中，几乎将所有药物与靶点抑制剂结合起来。这不仅造成财政资源的流失，而且由于对患者的竞争，还会导致临床试验的患者可用性下降。靶点抑制剂的附加物通常用于目前已批准靶点抑制剂的癌症适应症，而这些适应症到目前为止只有少量，如NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃癌和其他一些癌症。
大多数免疫肿瘤疗法组合失败了, 因此通过仔细研究特定组合的药理学原理来确定成功的可能性，并询问复杂免疫系统中的哪些关键步骤会受到特定组合的积极影响，它们将更有意义。
从治疗艾滋病毒应用中吸取的教训
HIV和癌症有很多相似之处。这两种情况都需要处理基因组不稳定、突变和不断重组的高速环境，从而创建多个混合匹配突变体，这些突变体很快对药物产生耐药性。此外，艾滋病毒和癌症都会产生免疫抑制。感染艾滋病毒的患者并非死于艾滋病毒本身，而是死于艾滋病毒引起的免疫抑制(由于CD4淋巴细胞耗竭)，从而导致多重无法控制的机会性感染。
从我们如何控制艾滋病毒中吸取的经验教训非常适用于我们如何在未来控制癌症。我们首先用核苷类似物/核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)齐多夫定(胸苷核苷类似物)治疗HIV。这种药有效，但作用不长。艾滋病毒很快找到了解决办法，并很快产生了耐药性。其次，齐多夫定与嘧啶类似物扎西他滨联合使用，明显减缓了HIV病毒的耐药性发展;这是一种改进，但没有持续足够的时间。真正的突破是通过在混合物中添加蛋白酶抑制剂引入了三重治疗的概念。这种被称为HAART(高活性抗逆转录病毒疗法)的组合理论，包括至少三种不同的药物，每一种都阻断了病毒复制过程中的一个关键步骤。虽然艾滋病毒无法找到如何绕过这种三联疗法，但最初的三联疗法组合具有很高的毒性。从那时起，新的HIV药物被添加到疗法组合中，包括新的核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI/NtRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂等，这些显着降低了三种联合治疗方法的毒性。
既然认识到免疫治疗是有效的，但由于治疗耐药性的发展而受到限制，我们要问的相关问题是:我们如何为癌症创造一种有效的三联疗法，就像我们成功地治疗艾滋病毒那样以克服耐药性?
免疫系统是多个关键步骤/事件的级联，而不是单个步骤或事件，所有这些关键步骤的条件都必须是最佳的，以便触发最强的免疫反应。这可以通过识别(至少三个)免疫级联中的关键步骤来实现。
在癌症免疫生物学中，免疫级联的第一步总是从抗原生成开始，如上所述。下一步是呈递这些抗原而激活T淋巴细胞和B淋巴细胞，这是免疫系统的效应细胞(步兵)。这一步骤由抗原呈递细胞(APCs)完成，也称为树突状细胞（DCs）。没有足够的抗原呈递给淋巴细胞，就不会有足够的免疫反应。一旦淋巴细胞被激活(启动)，它们就会迁移到某些器官(胸腺、脾脏、肠道内的派尔斑等)，成熟并增殖。一旦成熟并被激活，它们就会回到抗原产生的部位，这样它们就能攻击并杀死表达这些抗原的细胞。它们需要通过血管进入癌变组织，这个过程被称为外渗，这本身就是一个需要克服的挑战。从上面的事件序列可以看出，免疫级联中从A到Z有很多关键步骤可以优化。
免疫治疗癌症可能有效的方法是应用我们在艾滋病中获得的经验教训从而作用到癌症上,最重要的是，在高基因突变周转率和抗单/双治疗发展的领域，三靶点抑制(三联治疗)的概念是癌症生物学的发展方向。
万春医药目前正在进行3期试验(项目BPI-2358-103;项目103)采用双靶点方法，将我们的核心药物普纳布林(一种树突状细胞/抗原呈递细胞刺激剂/调制剂)与能够释放肿瘤抗原的化疗(多西他赛)结合。采用这种双靶点策略，我们的目标是实现抗原生成和树突细胞/抗原呈递细胞活化/调制，使多西他塞生成的抗原可以由树突细胞/抗原呈递细胞呈递给淋巴细胞，在本例中为T淋巴细胞库。项目103在全球范围内进行，并于初进行了首次中期分析。第二次中期分析预计将于底进行，如果获得预先确定的阳性结果，将为这种双靶点方法(多西他赛/抗原生成和普纳布林/树突状细胞-抗原呈递细胞调控)提供重要的验证。关于三靶点治疗，万春医药也已经启动了纳武单抗 (PD1抑制剂)+ ipilimumab (CTLA4抑制剂)+ 普纳布林三靶点联合治疗小细胞肺癌，每一个靶点都针对小细胞肺癌免疫级联中的关键步骤。我们目前正在设计用普纳布林 + 化疗 + Keytruda (PD1抑制剂)治疗非小细胞肺癌的研究，以及用普纳布林 + 放疗 + durvalumab (PD-L1抑制剂)治疗一系列癌症适应症。
创建多药物组合的共同问题是，每种药物成分都可能增加毒性，从而导致不可接受的总体毒性。然而，普纳布林可以降低化疗相关的毒性，毒性包括降低白细胞计数(中性粒细胞减少)或血小板计数(血小板减少)，从而消除这些特殊的安全性问题。
结论
靶点抑制剂的出现预示着用免疫疗法治疗癌症和持久疗效的新纪元。为了充分发挥其潜力，免疫治疗需要与其他药物联合使用，进一步提高疗效和安全性，从而降低免疫相关的副作用。由于更有效地避免了对治疗的耐药性，癌症治疗的三种疗法组合预计将显着提高疗效，但如果它们也能避免药物安全性问题或改善生活质量问题等，那将是最有效的。
关于作者
Ramon Mohanlal, M.D., Ph.D., M.B.A., 他是万春医药的首席医疗官，在大型制药和生物技术初创企业拥有超过的全球战略药物开发经验。他的专长包括在所有临床阶段药物的开发，监管备案，并保证药物上市。Mohanlal博士曾将五种药物推向市场且发挥了至关重要的作用，并深入参与了15种已上市药物的开发。他曾是葛兰素史克(GSK)艾滋病药物研发团队的一员，该团队曾攻破了将艾滋病从致命疾病转变为慢性疾病的密码。Mohanlal博士在荷兰莱顿大学(University of Leiden)获得了医学博士和博士学位，在美国洲际大学(伊利诺斯州)获得了工商管理硕士学位。以下邮箱可以联系到他：rmohanlal@.
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