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三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌疾病的15-20％，其表型特征为缺乏雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和HER2的表达。来自中国的Yingying Shen等人在《International journal of cancer》上发表了新型酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036对三阴性乳腺癌患者来源的异种移植的治疗活性的研究，结果发现DCC-2036通过靶向AXL / MET，特别是AXL，在体外和体内都可以调节下游PI3K / Akt-NFκβ通路，具有抗TNBC的强效活性。
三阴性乳腺癌（TNBC）对人表皮生长因子受体-2（HER2），雌激素受体（ER）和孕酮受体（PR）的靶向治疗不敏感。迫切需要探索针对TNBC的新靶点和新的靶向治疗药物。DCC-2036可能是治疗TNBC的潜在化合物，特别是对于具有AXL / MET过表达的肿瘤。
该研究首先分析了DCC-2036对MDA-MB-231和HS-578T（两种TNBC细胞）生长的影响。研究表明DCC-2036可以抑制MDA-MB-231和HS-578T细胞的生长（图1A）。DCC-2036显着抑制TNBC细胞存活的克隆形成部分（图1B）。
图1
研究者利用流式细胞仪检测DCC-2036的促凋亡作用，发现DCC-2036在TNBC细胞系中的凋亡诱导作用比在管腔细胞系中的诱导作用更强（图2A）。在DCC-2036处理后检查MDA-MB-231和HS-578T细胞的迁移和侵袭能力，两种TNBC细胞的迁移和侵袭均减少在两倍左右（图2B）。表明DCC-2036可以诱导细胞凋亡并抑制人TNBC细胞的迁移和侵袭。
图2
因DCC-2036是多靶点TKI，所以需鉴定DCC-2036的关键治疗靶点。该研究通过MTS实验测定不同靶点细胞对DCC-2036的敏感性，发现DCC-2036在TNBC中的关键治疗靶点是AXL和MET，尤其是AXL。为了进一步阐明DCC-2036抗肿瘤的机制，研究者进一步研究了NF-κβ通路，这是因为这个通路为PI3K / Akt通路下游，不仅是AXL / MET活化的下游靶标，而且参与细胞增殖、凋亡和EMT的调节。p-Akt，p-IκBα，p-P65和P65下调，IκBα上调，揭示了DCC-2036可以下调PI3K / Akt-NF-κβ通路（图3D），核质分离实验也证明DCC-2036抑制MDA-MB-231细胞中IκBα的降解和p65的核转位（图3E）。EMT可以驱动细胞迁移和侵袭，DCC-2036可显着上调E-钙粘蛋白的表达，而下调间充质标记物如波形蛋白，TCF-ZEB1，Snail和Slug的表达（EMT 标志物）（图3F）。
图3
随后研究者使用TNBC PDX 进一步评估DCC-2036对MDA-MB-231细胞（AXL / MET-高表达TNBC细胞）的作用。来自小鼠的异种移植组织的免疫印迹试验证明DCC-2036可有效抑制AXL / MET，下游PI3K / Akt-NFκβ通路和EMT，这些研究数据与体外数据一致（图4F）。但在相同剂量下，DCC-2036不能抑制NSG小鼠中异种移植的MDA-MB-468细胞（AXL-低表达TNBC细胞）的生长和转移。上述体内试验表明DCC-2036对具有高AXL / MET表达的人源TNBC细胞具有抗肿瘤活性，并发现AXL表达水平可用于预测TNBC对DCC-2036的敏感性。
图4
研究者再次对两个TNBC PDX模型（IDMO-129 PDX和862812 PDX）进行了评估。具有更高AXL和MET表达水平的IDMO-129 PDX也显示出比862812 PDX更快的生长速率（图5B）。来自IDMO-129PDX的异种移植组织的免疫印迹显示DCC-2036可有效抑制AXL / MET，下游PI3K / Akt-NF-κβ通路和EMT（图5G）。相反，这些标志物在862812 PDX中不受DCC-2036的影响。上述研究结果表明DCC-2036可抑制AXL和MET高表达患者来源的异种移植物生长。
图5
该研究表明DCC-2036在体外和体内均具有显着抗TNBC效应。
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表1
表2
参考文献
Shen Y, Zhang W, Liu J, et al. Therapeutic activity of DCC‐2036, a novel tyrosine kinase inhibitor, against triple‐negative breast cancer patient‐derived xenografts by targeting AXL/MET[J]. International journal of cancer, , 144(3): 651-664.
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