#乳腺癌已成全球最常见癌症#
乳腺癌是最常见的具有高度异质性的女性恶性肿瘤之一，三阴性乳腺癌是其中最为恶性的亚型，其具有高侵袭性和转移性。缺少有效的分子靶点是目前临床上研究三阴性乳腺癌的热点及难点。
7月5日，南方科技大学第一附属医院临床医学研究中心邹畅教授团队在Signal Transduction and targeted therapy在线发表题目为 Kinectin 1 promotes the growth of triple-negative breast cancer via directly co-activating NF-kappaB/p65 and enhancing its transcriptional activity 的研究论文。
该研究发现三阴性乳腺癌患者中驱动结合蛋白Kinectin1（KTN1）高度表达，其在体内体外均能够促进三阴性乳腺癌的生长及侵袭，抑制上皮细胞生物标志物表达而促进间质细胞标志物表达。在本研究中，作者通过RNA-seq及机制实验分析发现，KTN1能够促进三阴性乳腺癌中炎症趋化因子CXCL8的转录，并且KTN1蛋白结构域存在核定位信号；重要的是，KTN1能够通过结合并促进转录因子NF-κB/p65在丝氨酸536位点的磷酸化，共同转录激活靶基因CXCL8，从而促进三阴性乳腺癌的侵袭及转移。该研究为三阴性乳腺癌发病机理提供了一种理论依据。
国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC ）在的分析报告中指出，全球乳腺癌的新发患者数量已经超越肺癌，成为了所有恶性肿瘤之首。中国女性患有乳腺癌的平均年龄为45-55岁，发病年龄比西方女性早5-。导致乳腺癌的发病因素有：肥胖、哺乳周期短、压力结构改变、雌激素紊乱及电离辐射等。目前常用的治疗手段为：手术治疗、化学药物治疗及靶向药物治疗。乳腺癌是高度异质性肿瘤，根据分子及病理分型可分为：管腔A型（luminal A）、管腔B型（luminal B）、人表皮生长因子受体-2型（Her-2）及基底细胞型乳腺癌。大多数基底细胞型乳腺癌由三阴性乳腺癌（TNBC）组成。三阴性乳腺癌是其中最为恶性的亚型，其具有高侵袭性。三阴性乳腺癌对化疗敏感，但由于其肿瘤细胞表面不表达雌激素及孕激素受体和Her-2受体，目前临床上暂无有效的分子靶点药物应用；而且由于其高度异质性，对化疗产生耐药性的细胞亚克隆早期易发生淋巴及血液转移，主要目标器官为脑、肺和骨。因此，深入探索三阴性乳腺癌发生和进展的分子机制，开发新型靶点药物对延长患者生存期具有非常重要的意义。
KTN1是一个多功能内质网膜受体蛋白，能够与多种蛋白结合，如驱动蛋白Kinesin、RhoG等，参与细胞内微管运动、影响细胞骨架塑形和细胞迁移；此外，KTN1也能够与翻译延长因子EF-1δ结合参与调控细胞内蛋白质合成等；在肿瘤中对其功能研究较少，仅发现KTN1能够促进膀胱癌和皮肤鳞状细胞癌的进展。以往研究仅探讨了KTN1作为细胞质膜受体蛋白参与调控细胞迁移、塑形等功能，而本研究作者发现，三阴性乳腺癌中高表达的KTN1蛋白结构域存在两个潜在的核定位信号，表明KTN1调控肿瘤细胞的功能可能不仅仅发生在细胞质内，也有可能入核参与调控。
RNA测序及蛋白芯片分析均发现，抑制KTN1表达能够抑制其下游细胞因子信号通路靶基因趋化因子CXCL8的转录。肿瘤细胞能够通过自分泌和旁分泌细胞因子，改变和维持自身生存状态，慢性炎症促进了肿瘤的侵袭与转移，其中包括CXCL8。从KTN1蛋白预测结构来看，作者发现，KTN1蛋白不具备转录因子特征，而通过String及KEGG数据库分析表明，转录因子NF-κB/p65参与CXCL8转录调控。NF-κB信号通路是炎症发生中经典的通路之一，与其他亚型比较，NF-κB信号通路在三阴性乳腺癌中过度激活。
NF-κB通路分为2种：经典通路和非经典通路。经典通路中，IKK激活IκB表达，胞质中NF-κB与IκB形成无活性的复合体，当细胞受到外界信号刺激时，IκB被磷酸化，暴露NF-κB核定位信号促使其入核发挥转录因子功能。常见的二聚体为RELA基因编码的p65和p50，而由RELA基因编码的NF-κB/p65亚型能够转录激活CXCL8。作者发现，高表达的KTN1能够增强NF-κB/p65的在丝氨酸536位点的磷酸化，通过免疫沉淀实验也发现，KTN1能够富集NF-κB/p65蛋白。说明KTN1通过与NF-κB/p65相互作用从而增强NF-κB/p65活性。此外，研究也证明，p65参与KTN1调控的CXCL8转录。通过染色质免疫共沉淀和双荧光素酶技术分析，KTN1在p65与CXCL8启动子结合位置参与转录调控，抑制p65表达能够抑制KTN1导致的CXCL8的转录激活。
本研究揭示了三阴性乳腺癌发生侵袭转移的分子机制，为解析三阴性乳腺癌侵袭和恶性进展的分子机制和开发可用的分子治疗靶点提供了重要理论依据。
暨南大学第二临床医学院博士后高琳、副研究员陈善泽、研究助理洪马林及甲乳外科主任医师周文斌为本研究的共同第一作者，邹畅教授与四川大学华西医院高祥教授为共同通讯作者。
通讯作者简介：
邹畅教授于在香港中文大学生物医学学院获得博士学位，之后在香港中文大学从事博士后研究。邹畅教授于进入南方科技大学第一附属医院从事肿瘤相关研究，现任肿瘤精准医学与个性化用药研究团队负责人，深圳市临床检验重点专科助理学科带头人，中国精准医学学会理事，中国肺癌防治联盟深圳分中心副主任，深圳市医学会精准医学专委会主要发起人和秘书长,深圳市抗癌协会基因检测与分子诊断专委会主任委员，深圳市医师协会精准医学分会候任主委，香港中文大学珠三角校友会会长。邹畅教授以第一或通讯作者的身份在Mol Cancer, STTT, JTO, Nat Commun, Autophagy等高水平期刊上发表肿瘤相关SCI论文31篇。主持和参与各级科研课题21项，申请专利25项，获授权专利15项。实验室网址：/zouchang
高祥，医学博士，研究员，博士生导师。毕业于四川大学获医学博士学位，-在美国耶鲁大学从事博士后研究。现在四川大学华西医院从事肿瘤发生机制、基因治疗、纳米药物治疗等研究工作。目前以第一作者/通讯作者的身份在Acs Central Science、Biomaterials、Theranostics等国际知名学术期刊发表SCI研究论文26篇, 相关工作被Chem Rev，Chem Soc Rev，Adv Drug Deliver Rev，Trends Immunol，ACS Nano，Mol Cell等杂志引用, 申请国家发明专利3项。目前作为负责人获得国家自然科学青年基金1项，四川大学优秀青年学者基金1项, 四川省科技厅重点研发项目1项，作为主要研究人员（任务负责人）参与“新药创制重大专项课题” 一项。近年来，其研究成果和学术水平也得到了国际同行的认可，作为审稿人参与Acs Nano, Nano Letters, Biomaterials, Theranostics, Nanoscale等国际学术期刊的同行评议工作，同时也在国际杂志Journal of Biomedical Nanotechnology、Scientific Reports等任编委，在Acta Pharmaceutica Sinica B、Chinese Chemical Letters任青年编委。
原文链接：
/articles/s41392-021-00652-x
拟稿作者：高琳
参考文献：
1. Lin Gao, et al. Kinectin 1 promotes the growth of triple-negative breast cancer via directly co-activating NF-kappaB/p65 and enhancing its transcriptional activity. Signal Transduction and Targeted Therapy. 6,250 ().
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