时隔好久再次动笔。
癌症基因组的分析内容如下：
其中驱动基因突变是很重要的热点方向。
驱动基因突变定义：体细胞突变，为癌细胞生长带来优势，在克隆发展过程中起到不可替代的关键作用，受正向选择。
研究难点：癌症基因组中99%突变是乘客突变（passenger mutation），加上测序错误等因素，真正找到癌症的突变基因还是很有很难的。
所以现在寻找肿瘤驱动基因突变的方法有如下3种：
1. 驱动基因已知数据库：a. CGC（Cancer Genomic Census): COSMIC的驱动基因数据库，现阶段有699个驱动基因。分为Tie1（明确的数据证明此基因与癌症活动有关）和Tie2（潜在目标，很少数据证明）。
b.MDG125：发现125个突变基因（Multi-driver gene)，71个TSG和54个oncogene。
原癌基因：具有热点突变区域，区域内反复出现相同突变，突变会激活基因进而增加细胞的选择性生长优势
抑癌基因：突变散布在整个基因内，一般没有热点区域，通过截短突变使基因失去活性。
c. SMG127：是利用TCGA数据库中12种癌症的3281例样本，结合MuSiC软件的预测结果（高频突变）和转录组数据（过滤低表达），最终发现127个可靠的驱动基因。
d. CDG291：12个癌症的3205个样本，利用4种不同模式对驱动基因进行预测，最后找出291个可信癌症驱动基因以及144个候选驱动基因。
2. 寻找驱动基因——基于SNV的研究
（基于碱基突变）
寻找方法：通过构建分析模型，寻找与驱动突变相关的“信号”。
a. 模型1：高频基因突变（SMG），用MuSiC/MutsigCV软件。
b. 模型2：功能缺陷基因（对基因功能影响的打分），用OncodriveFM软件。
c. 模型3：成簇突变基因（空间上：功能获得性突变：往往蛋白的某些特定区域聚集形成突变簇），用OncodriveCLUST软件。
3. 寻找驱动基因——基于CNV研究
获得事件：原癌基因拷贝增加
丢失事件：抑癌基因拷贝减少或丢失
大量CNV都是随机发生，并不受选择。利用GISTIC软件鉴定肿瘤样本反复出现的高频CNV，并通过高频CNV找出与肿瘤发生发展的相关基因。
高频CNV分类
a. 染色体水平(arm-level)：峰范围广（＞25%染色体长度），包含基因多
b. Focal水平：峰范围窄，包含基因只有少数几个
CNV案例1：CNV影响肿瘤免疫治疗（Science）
文章发现细胞分化主要与Focal CNV有关，表示无限增殖与特定基因相关。然而，免疫应答逃脱与arm-level CNV有关，提示免疫逃逸与大量基因数目失衡有关。
CNV案例2：结直肠癌肿瘤异质性驱动事件研究——CNV的重要性
肿瘤间异质性（inter-）：CRC的原发瘤和转移瘤间的SNV一致，但CNV不一致。
肿瘤内异质性（intra-）: 一个CRC肿瘤内的高频突变找到P53和APC两个基因的SNV分布一致。但高频CNV找到的多个候选突变基因的CNV分布不一致。
CNV案例3：食管鳞癌机理研究
a. 利用704例测序数据，通过高频突变分析，发现20个候选驱动基因（出现在93%的样本中），其中MIL12等12个驱动基因已被证实。两个新发现的CUL3和RBPJ与肿瘤相关（+湿实验：敲除实验验证）
b. 97%样本出现CNV，发现57个高频CNV。这些高频CNV包含的基因30%与癌症有关，作者通过功能筛选，发现EGFR、BRD9等6个基因与肿瘤有关。
总结驱动基因相关文章思路：
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