在中国，惰性淋巴瘤的发病率正处于上升趋势。惰性淋巴瘤具有病程长、疾病晚期不可治愈、频繁复发且侵袭性逐渐增强等特点，其治疗目标主要在于，尽可能延长患者生存时间、提高生活质量。近年研究显示，惰性淋巴瘤在靶向、免疫等治领域多点开花，例如，探索无化疗（chemo-free）方案，以期使患者获得更好预后的相关研究已成为惰性淋巴瘤领域备受关注的话题。日前，美国食品与药物监督管理局（FDA）基于一项名为“AUGMENT”的III期临床研究，首次批准了淋巴瘤治疗中的无化疗联合治疗方案。本文将详细阐述该研究内容和所得结果。
研究简介
背景惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者通常对一线治疗方案有较好的反应，生物制剂利妥昔单抗单药是复发惰性NHL患者的推荐治疗。另外，免疫调节剂来那度胺已被证明可进一步增强利妥昔单抗药物活性。本研究旨在比较来那度胺联合利妥昔单抗（R2）方案和安慰剂联合利妥昔单抗治疗复发或难治性惰性淋巴瘤的疗效差异。
方法纳入常见的惰性NHL——复发/难治性滤泡区（FL）或边缘区（MZL）淋巴瘤患者，接受来那度胺或安慰剂联合利妥昔单抗治疗12个周期（来那度胺20 mg/d，d1～21/28；利妥昔单抗375 mg/m2d1、8、15、22/28 第1周期；d1/28 第2~5周期）。主要观察终点是独立放射学评估（IRC）的无进展生存期（PFS）。
AUGMENT研究流程
结果将358例患者随机分为R2方案组（178例）和安慰剂联合利妥昔单抗组（180例）。相较于安慰剂联合利妥昔单抗，R2方案组的PFS显着改善，两组的PFS分别为39.4个月（95%CI 22.9个月～未达到）和14.1个月（95%CI 11.4个月~16.7个月），风险比（HR）为0.46（95%CI 0.34~0.62，P＜0.001）。
在安全性方面，与对照组相比，R2方案组感染（63%对49%）、中性粒细胞减少（58%对23%）和皮肤反应（32%对12%）的发生率更高；出现3～4级中性粒细胞减少症（50%对13%）和白细胞减少症（7%对2%）的风险更高；其他3～4级不良事件风险无显着差异。
结论本研究表明，R2方案治疗复发/难治性惰性淋巴瘤患者具有临床意义上的疗效优势，且安全性可接受。
读
张会来教授：打开惰性淋巴瘤治疗Chemo-free时代的“所罗门之匙”
肿瘤学博士、主任医师、副教授、博士研究生导师
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
张会来教授
理论及前期基础为AUGMENTIII期研究基石
NHL是全球发病率最高的恶性血液肿瘤，惰性NHL约占所有NHL的40%，经典的生物制剂利妥昔单抗是美国FDA批准治疗NHL的可选方案。然而，经一线治疗疾病缓解后，部分患者仍会出现疾病复发。因此，探索更有效的一线治疗方案对于改善患者的长期预后至关重要。既往研究表明，免疫调节剂来那度胺与利妥昔单抗联用可增强抗肿瘤作用，克服利妥昔单抗耐药，达到协同作用的效果。
前期进行的AUGMENT II期试验中，研究者将符合标准患者分别纳入利妥昔单抗组、来那度胺组（n=45）和R2方案组（n=46）。研究结果表明，对于复发性FL，R2方案具有更好的抗肿瘤活性。
纵观AUGMENTIII期研究，结果喜人
基于上述结果，AUGMENT III期研究进一步评估了R2方案较安慰剂联合利妥昔单抗在至少接受过1次治疗的FL和MZL患者中的疗效和安全性。结果显示，R2方案组较安慰剂联合利妥昔单抗组可显着延长患者PFS（39.4个月对14.1个月），总生存（OS）率也有改善趋势（16对26例死亡）（图1）。
图1 AUGMENT研究结果生存曲线
同时，R2方案组的治疗效果还改善次要和探索性事件终点。IRC评估的最佳总体反应率（ORR）为78%（95％CI 71%～83%），达到完全缓解（CR）的患者为34%（95%CI 27%～41%）。与利妥昔单抗单药方案相比，服用1年以上的R2方案可使疾病进展风险降低54%（HR=0.46；95%CI 0.34～0.62，P＜0.001），中位PFS增加2年以上。独立评审委员会（IRC）评估的其他次要事件终点（完全缓解率、缓解时间、OS率、无事件生存期、至二次抗肿瘤治疗间隔时间）和探索性时间事件相关终点（至二次化疗间隔时间、组织学转化）表明，R2方案组在对治疗反应的持续时间、无事件生存期、至二次治疗间隔时间及二次治疗后PFS等方面有更优异结果。
安全性方面，整体来看，R2方案安全性较好。虽然R2方案组3～4级中性粒细胞减少症发生率较高，但多数患者可通过剂量调整和粒细胞刺激因子调节剂控制。且分析表明，3～4级中性粒细胞减少症的发生不影响治疗效果。事实上，相较于安慰剂联合利妥昔单抗组，由于进展风险更低，R2方案组完成全部周期治疗的患者比例更高（71%对61%）。以上结果说明，R2方案可作为替代利妥昔单抗单药治疗，作为复发或难治性惰性NHL患者的标准治疗方案。
多项亚组分析结果同样表现优异
综上，AUGMENT研究达到了主要观察终点，R2方案在复发/难治性惰性FL、MZL患者中表现出具有统计学意义的优势（事后分析表明，该组数据与既往利妥昔单抗联合苯达莫司汀、加环磷酰胺、多柔比星等的PFS结果一致）。
此外，在刚刚过去的欧洲血液学协会（EHA）年会上公布了更多AUGMENT研究相关事后分析。其中一项事后分析显示，R2方案可显着延迟患者再次治疗时间，且可提高患者对后续治疗的敏感性，这可能源于疾病控制时间的延长，使得患者对除利妥昔单抗和来那度胺以外的治疗敏感性重现。进一步观察患者数据，还可以发现两组患者基线期预后因素水平不均衡，R2方案组纳入了更多疾病侵袭性较高的患者，但研究观察到两组PFS无显着差异。另外，对患者健康相关生活质量（HRQoL）评估表明，HRQoL在R2方案方案治疗期间和不同治疗组间均无显着差异，同时，出现的不良反应对HRQoL无显着影响（图2）。
图2HRQoL评估图
现有研究表明，一线抗肿瘤治疗后24个月内出现疾病进展（POD24）为FL患者独立的预后不良因素。对AUGMENT研究中FL患者进行事后分析，以评估POD24对R2方案疗效的潜在影响，结果显示，无论是否存在POD24，R2方案方案均可显着改善患者的PFS、ORR、CR，显着降低FL患者的复发或疾病进展风险。
基于上述AUGMENT研究III期充分的分析结果，近日，FDA首次批准了除化疗外的惰性NHL患者联合治疗方案。值得注意的是，此项研究中国有15家中心参与，共入组75例患者。这提示我们，R2方案治疗方案或同样适用于中国惰性淋巴瘤患者人群。
近年来，随着靶向、免疫等药物的应用，逐渐告别了令肿瘤患者“闻风丧胆”的化疗，迎来了chemo-free治疗方案。由于现有研究在惰性淋巴瘤的信号转导通路及抗肿瘤免疫反应等方面，尤其是非细胞毒药物领域的突破，现对chemo-free的探索更是走在前列。此番，AUGMENT III期结果的发布，更加充实了惰性淋巴瘤患者一线应用chemo-free方案的研究证据，向淋巴瘤治疗的化疗“free”时代迈出了一大步。
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