▎学术经纬/报道
《科学》子刊Science Translational Medicine最近上线的一篇论文中，一支产研结合的科学团队展示了他们设计的一种新型CAR-T细胞，在人源小鼠模型中，可以将受HIV感染的细胞近乎100%清除！这一令人振奋的结果展示了用增强免疫疗法治疗艾滋病的潜在前景。
其实，用CAR-T细胞治疗艾滋病的设想由来已久。从CAR-T细胞的原理来讲，这是一种经过基因工程改造的T淋巴细胞，导入的基因可以编码特定的嵌合抗原受体（CAR），识别肿瘤细胞表面的标志物，进而将其消灭。像目前已获FDA批准上市的两款CAR-T细胞，就是靶向肿瘤细胞的表面抗原CD19。受HIV感染的免疫细胞同样有其表面特征，主要是CD4分子。因此，有科学家想到，制造出以CD4受体为靶点的CAR-T细胞，可以清除受感染的免疫细胞。然而，过去的尝试失败了。在凶猛而狡猾的病毒面前，直接基于CD4的工程改造T细胞也“沦陷”了。20世纪90年代末，加州大学洛杉矶分校的Steven Deeks医生首次尝试了CAR-T细胞的抗HIV测试，没能获得预期的效果。
▲HIV（黄色颗粒）感染表达CD4的免疫T细胞（图片来源：NIH）
时过境迁，研究艾滋病和HIV的科学家并未放弃。伴随着CAR-T细胞在癌症领域取得的进步，抗艾滋病领域希望“把癌症中学到的东西搬回HIV领域，完成闭环”，Deeks医生说。在这项新研究中，阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）、匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的科研人员与专注于为基因疗法和细胞疗法设计慢病毒载体的Lentigen公司合作，设计出一种更复杂的新型CAR-T细胞，将其命名为duoCAR-T细胞。与癌症治疗表达一种表面受体的CAR-T细胞不同，这种新型CAR-T细胞可以同时表达两种CAR分子，针对HIV表面特异性蛋白的多个区域。
具体来说，HIV在攻击人体CD4+免疫细胞时，其包膜糖蛋白gp120和gp41是感染的关键蛋白。而duoCAR-T细胞表达的CAR分子，分别靶向gp120的两个结合位点和gp41的一个结构域，进而识别和清除受感染的细胞。在体外实验中，duoCAR-T细胞对HIV感染细胞的清除率可以达到99%的效果。
▲duoCAR-T细胞识别HIV感染细胞的示意图（图片来源：参考资料[2]，作者C. BICKEL）
接下来，研究人员在实验动物身上检验了这种新型CAR-T细胞的效果。研究者将感染了不同HIV病毒株的人类细胞注射到小鼠体内，其中一些病毒株已对现有疗法产生耐药性。几乎与此同时，一些小鼠接受了duoCAR-T细胞的输注。经过一周的治疗，研究人员提取实验小鼠的脾脏进行检查，发现5/6的小鼠中已经检测不到病毒的DNA，平均病毒水平下降97%。
▲在清除小鼠体内感染HIV细胞时，同时靶向多个位点的duoCAR-T细胞，效率优于另两种靶向单个位点的monoCAR-T细胞（图片来源：参考资料[1]）此外，过去CAR-T细胞本身易受HIV感染的问题也没有出现。在治疗30天后检查小鼠，对照组输注的CD4 CAR-T细胞几乎已经被病毒耗尽，而新型duoCAR-T细胞能够抵挡HIV感染。研究人员认为，由于duoCAR-T细胞可以持续存在，它们将有长期抑制HIV的能力。
▲▲输注一次CAR-T细胞，在7天后（左）和30天后（右），duoCAR-T细胞持续存在（图片来源：参考资料[2]）
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