随着分子细胞生物学的不断发展，免疫学治疗理论得到了极大的丰富，人们从分子与细胞水平上对肿瘤的免疫治疗产生了新的认识，为肿瘤的治疗开辟了新的途径。程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂已被证实可在多种实体瘤中产生持续抗肿瘤应答。转化生长因子-β（TGF-β）可通过促进肿瘤免疫抑制、血管生成和转移、肿瘤上皮间质转化（EMT）等一系列作用促进肿瘤发生，且与肿瘤细胞逃脱免疫系统监视息息相关。为减少肿瘤免疫逃逸、增强抗肿瘤免疫应答，研究者联合以上两种抗肿瘤机制设计出第二代联合免疫抑制剂M7824，并对其进行了一系列相关研究。
1M7824闪耀登场，被誉为第二代的PD-1！
M7824是一种双功能抗体-配体捕获融合蛋白，其在Y型靶向抗体端嵌入抗PD-L1抗体，另一端融合TGF-β受体II，并通过连接序列（GGGGS）3将TGF-β受体II的胞外结构域序列融合到抗PD-L1抗体的C末端。M7824在拮抗PD-L1的同时，还可结合同源二聚化TGF-β，内化并降低人体血清中TGF-β水平，双管齐下，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。
M7824的设计
M7824通过拮抗PD-L1及TGF-β两种信号通路，使药物的有效率大大提升，并降低联合用药的副作用，被誉为第二代的PD-1。
2M7824临床数据令人鼓舞，创造免疫治疗全新时代
有研究者发现，M7824可减弱TGF-β介导的肿瘤细胞EMT作用，包括减少间质标志物表达、抑制肿瘤细胞增殖及抗药性的发生。EMT发生在恶性肿瘤进展及转移过程中，同时与多种疗法耐药相关。肿瘤细胞通过表达TGF-β进一步以Smad2依赖的方式上调PD-L1基因转录及表达，以获得免疫逃逸的发生。其中PD-L1 的上调可能是TGF-β诱导NSCLC免疫抑制的新机制，同时M7824可通过阻断肿瘤EMT及PD-L1依赖性免疫抑制作用达到联合抗肿瘤的目的。
，美国临床肿瘤学会年会（ASCO）更新数据显示，将80例未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者分成低剂量及高剂量M7824治疗组 (500 mg : 1200 mg，2周/次），试验结果显示，高剂量M7824组患者客观缓解率（ORR）达27.5%，PD-L1≥1%的患者，ORR达40.7%，无进展生存期（PFS）为 6. 8个月；PD-L1≥80% 组ORR高达71.4%，PFS尚未达到，对比PD-L1抑制剂历史数据均得到显著提高。最常见的治疗相关不良反应为瘙痒（20.0%）、斑疹（18. 8%）和食欲下降（12. 5%）。
年世界肺癌大会（WCLC）大会上，再次公布了M7824治疗晚期NSCLC患者的研究数据，结果显示，M7824治疗晚期NSCLC患者的总体ORR为21.5%，PD-L1阳性患者ORR为37%，而高表达患者的ORR可达86%
除了肺癌领域，M7824在其他众多瘤种中也看到了很好的疗效。
ASCO公布的一项研究显示，M7824治疗人乳头瘤病毒（HPV）相关肿瘤的II期临床试验数据显示，在宫颈癌、肛门癌、头颈鳞状细胞癌等与HPV相关的肿瘤患者中，有47.1%的患者观察到肿瘤负荷减小，ORR达35.3%；12例确认HPV阳性的患者其ORR高达41.7%；安全性数据与既往研究一致。以上数据表明，M7824在HPV相关肿瘤患者中可能成为有潜力的免疫治疗方案。
此外，基于M7824治疗既往接受过一线铂类治疗的、亚裔晚期胆道系统肿瘤患者良好的临床活性，美国FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定，这是M7824 获得的首个监管资格认定。
目前，M7824多项相关试验正在研究中，前景可观，已成为免疫浪潮中的新亮点。
8月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，Merck KGaA在研抗肿瘤新药（代号：M7824）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验获得默示许可。
M7824作为第二代的PD-1抑制剂，就不可避免的会和第一代的PD-1单抗进行对比。下面分享部分有关M7824治疗晚期NSCLC患者的临床研究信息：
研究设计：一项比较M7824与帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 表达阳性的晚期NSCLC患者的 II 期、多中心、随机、开放性、对照研究。该项研究已获得国家药品监督管理局的许可，并得到了医院伦理委员会的批准。
主要入选标准
组织学证实的晚期非小细胞肺癌。
能够提供过去6个月内可供 PD-L1 水平检测的肿瘤组织，或愿意采集新的组织样本进行检测。确认具有PD-L1高表达。
具有可测量病灶。
年满18周岁。
能够提供书面知情同意。
主要排除标准
既往接受过晚期肺癌的系统性治疗。
存在EGFR突变、ALK 易位、ROS1重排或BRAF V600E突变。
怀孕或无法配合避孕。
*注：上述条件仅为主要筛选标准，最终是否能参加试验将由研究者依据方案规定和实际检查结果判断为准。
尽管新药M7824仍处于临床试验阶段，但相信随着M7824研究的不断深入，更多数据将陆续公布，期待M7824可以造福更多肿瘤患者。
参考文献：
1. 胡梦雪, 等. PD-L1/TGF-β双功能抑制剂融合蛋白M7824研究进展. 国际肿瘤学杂志, ;46(5):281-284.
2. Ravi R, et al. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy. Nat Commun. Feb 21;9(1):741.
3. /
4. 中国国家药监局药品审评中心. Retrieved Oct 16，, from
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5. https://mp./s/jct0Xd69ZYpl3voPIBI49w
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