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溶瘤病毒“刹车”丨化合物VPI A可对VSV溶瘤病毒高效杀伤

时间：2022-09-07 22:47:35

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溶瘤病毒（Oncolytic virus）无论是作为单味药治疗实体瘤，还是和免疫检查点药物或CART细胞疗法联合使用均可实现良好的治疗效果，但是其安全性一直备受诟病。如何提高溶瘤病毒的使用安全性，特别是在治疗失败时如何有效的杀死体内的病毒，减少因病毒在体内复制导致机体的损伤，是我们必须要解决的一个问题。

溶瘤水泡性口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）是一种单链RNA病毒，其在疫苗制备和溶瘤病毒药物开发上颇为重要，但其安全性问题也一直未得到有效解决。近日，Tomoaki Ogino研究团队在viruses杂志发表研究论文《Vesiculopolins, a New Class of Anti-Vesiculoviral Compounds, Inhibit Transcription Initiation of Vesiculoviruses 》发现了一类化合物VPI 可以有效的杀死水泡性口炎病毒(VSV),且对细胞的活性无明显影响。

研究者，基于50000个小分子组成的chembridge文库，通过细胞的高通量筛选测定法，获得一种可以有效抑制VSV病毒复制的一类化合物，命名为vesululopolins，简称VPI，该化合物的芳香基团4号位的结构可以是多样的（结构如图D），但是综合分析结果显示A,B类的结构的效果最优。

研究者，用VSV病毒感染Hela细胞后分别用不同浓度的VPI A、VPI B和ribavirin（利巴韦林）进行抗病毒活性检测实验，结果显示，VPI A、VPI B在较低浓度时即可达到很好的抗病毒效果，且对细胞的分裂和增殖无明显的影响。

为了进一步的揭示VPI的抗病毒活性的原理，研究者选用了抗病毒活性最高、毒性最小的VPI A用于后续的实验，发现VPI A靶向多功能RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）L蛋白的聚合酶结构域，从而抑制了LeRNA和mRNA的合成，对病毒进行高效杀伤。

总之，VPI化合物对VSV溶瘤病毒起到了高效杀伤作用，为后期VSV溶瘤病毒的安全使用添加了一副非常重要的“刹车”系统，一定程度上保证了VSV溶瘤病毒的用药安全！

延伸阅读：收藏|溶瘤病毒VSV文献解读及知识拓展

基础拓展

Vesicular Stomatitis Virus

水泡性口炎病毒（VSV）是一种弹状病毒，由负义、单链RNA基因组编码的5个基因组成。在自然界中，VSV感染昆虫和家畜，引起相对局部和非致命的疾病。这种病毒的低致病性很大程度上归因于其对干扰素（一类在感染期间释放到组织和血液中的蛋白质）的敏感性。这些分子激活遗传的抗病毒防御程序，保护细胞免受感染，防止病毒传播。

在2000年，Stojdl，Lichty等证明这些途径中的缺陷使癌细胞对干扰素的保护作用不响应，因此对VSV感染高度敏感。由于VSV经历快速的细胞溶解复制周期，所以感染导致恶性细胞死亡（文献：DOI:10.1038/77558）。VSV因此非常适合于治疗应用，并且几个研究组已经证明全身使用的VSV可以被递送到肿瘤部位，在那里它复制并诱导疾病消退，导致肿瘤持久性的治愈。

通过改造基质蛋白Met-51的缺失来减弱病毒，几乎消除了其对正常组织的感染，而对肿瘤细胞的感染和复制不受影响。最近的研究表明，这种病毒具有治疗脑肿瘤的潜力，这要归功于其溶瘤性质。

209月13日，Boehringer Ingelheim（BI）宣布2.1亿欧元收购Vira Therapeutics全部股份。Vira Therapeutics是一家专注于溶瘤疗法的生物医药公司，开发了溶瘤病毒候选药物VSV-GP（水疱性口炎病毒）。VSV-GP不产生病毒中和性抗体，因此可实现静脉给药。此外VSV-GP具有复制周期短，易于获得满足临床需求的高滴度病毒；在大部分人中无预存免疫；不整合人类DNA的优点，因此成为具有前景的候选溶瘤病毒。

目前VSV-GP处于临床前阶段，小鼠肿瘤模型研究表明，VSV-GP在脑胶质瘤、卵巢癌、恶性黑色素瘤均显示出抗肿瘤活性。

图为VSV抗肿瘤机制示意图（图片来自Vira Therapeutics官网）

参考文献：

1.DOI:10.1021/acssynbio.9b00177

2.DOI:10.1016/j.jss..07.032

3. DOI:10.1038/s41423-019-0264-7

4.临床试验数据来源：https://clinicaltrials.gov

5.doi:10.3390/v11090856

往期回顾

1.来，带你搞定溶瘤病毒去……

2.是谁火了溶瘤病毒？

3.热点追踪——溶瘤病毒的现在与未来