痘苗病毒作为溶瘤病毒的优势

根据致病性、宿主范围等特点, 痘苗病毒可以分为WR(Western reserve)株, Wyeth株, Copenhagen株,Lister株, Tian Tan株, IHD-W株, IHD-J株等。

作为双链DNA病毒, 痘苗病毒具有独特的生物学特点.

1、快速复制。与其他病毒相比, 痘苗病毒能够在细胞中快速复制并裂解细胞. 第一代病毒颗粒在感染细胞8 h后就能从细胞中释放出来, 在感染细胞48~72 h后就可摧毁细胞.

2、病毒基因不会整合到细胞中。与其他DNA病毒不同的是, 在病毒进入细胞到子代病毒形成整个感染周期中, 痘苗病毒始终存在于细胞质中, 因而, 病毒的DNA不会整合到宿主的基因组中, 不会诱发肿瘤.

3、几乎可以感染进入所有的细胞系。与腺病毒不同的是, 痘苗病毒进入靶细胞不需要通过特定的细胞表面受体,而是通过若干膜融合途径, 因而, 几乎可以感染进入所有的细胞系. 而且, 相对于感染处于非分裂期/静息期的体细胞, 痘苗病毒更容易感染具有活跃细胞周期的癌细胞, 对癌细胞有一定靶向性.

4、可以远距离输送到转移瘤汇中。在病毒产生的几种病毒粒子中, 有胞外包膜病毒(extracellular enveloped virus, EEV)粒子, 因为将宿主细胞来源的补体调节蛋白整合到自身的包膜中, 从而能够抵制补体的作用, 远距离的传播并得以通过血流屏障, 因此在肿瘤中病毒的传播是高效的. 可以利用静脉注射将病毒通过血流稳定有效地输送到转移瘤中.

5、可以容纳较大的外源基因。痘苗病毒具有较大的基因组, 可以容纳至少25 kb的外源基因, 而腺病毒、腺相关病毒或逆转录病毒外源基因的容纳量相对较小.

6、储存运输方便。痘苗病毒颗粒比较稳定,可以冻干, 以干粉形式储存, 因而易于运输和临床应用. 即使在特定的病人中如有因过度的病毒复制引起的不良事件或罕见的情况, 也可以通过几种已批准的或正进行后期临床实验的抗病毒制剂来控制, 如利福平、甲红硫腺(isatin-β-thiosemicarhazone, IBT)、干扰素.

7、痘苗病毒的生长因子(VGF)基因能激活肿瘤细胞EGFR-Ras信号通路，为痘病毒复制提供有利条件。肿瘤细胞中凋亡途径被阻滞, 细胞周期调控异常, 免疫逃避等, 从而为痘苗病毒的复制提供有利条件. 在大部分的癌细胞中, EGFR(epidermal growth factor receptor)-Ras信号通路是激活的, 由于痘苗病毒的生长因子(vaccinia growth factor, VGF)基因能激活EGFR-Ras信号通路, 因而痘苗病毒在癌症的治疗中可以被广泛应用。

在溶瘤病毒治疗的临床实验中所使用的痘苗病毒, 多数是缺失了病毒胸苷激酶(thymidine kinase, TK)的痘苗病毒. 早在1985年Buller等人就发现, TK缺失的痘苗病毒在不分裂的细胞中高度弱化而在转化的细胞中却能够复制. TK是嘧啶合成途径中的关键酶, 在肿瘤细胞中TK的水平要高于正常细胞(包括处于正常细胞周期中的细胞). TK缺失的痘苗病毒DNA的合成需要从具有高水平核苷酸池的肿瘤细胞中获取胸苷三磷酸(thymidinetriphosphate, TTP), 因此, TK缺失的痘苗病毒能够选择性地在快速分裂的肿瘤细胞中复制。

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