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TMB究竟能否预测K药治疗NSCLC的效果？
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会目前正在西班牙巴塞罗火热进行中，当地时间9月27日下午，在肿瘤突变负荷（TMB）与帕博利珠单抗（K药）治疗NSCLC疗效的关系的问题中，两位专家通过探索性研究带来不同结论，值得我们进一步思考与深入研究。01KEYNOTE-010、042研究：tTMB与临床疗效相关
来自耶鲁癌症中心的R.S. Herbst教授带来一项探讨帕博利珠单抗对比化疗化疗治疗晚期PD-L1阳性NSCLC患者中（KEYNOTE-010、042），组织肿瘤突变负荷（tTMB）与治疗效果之间的关系的探索性研究，结果显示，两者之间存在相关性。研究数据来自KEYNOTE-010（2/3期，二线及以后治疗）与KEYNOTE-042（3期，一线治疗）研究，对肿瘤及正常组织DNA进行全外显子测序（WES）。
■KEYNOTE-010研究
KEYNOTE-010的数据结果显示，1034例PD-L1 TPS≥1%的随机患者中，具有可评估的tTMB的患者共254例。中位年龄61岁，男性64.4%，81.8%的患者有吸烟史。tTMB可评估者与总体患者基线特征基本类似。无论是在总体患者还是在tTMB可评估患者中，帕博利珠单抗组的总生存（OS）、无进展生存（PFS）均高于化疗组，同时帕博利珠单抗组均具有较高的总体缓解率（ORR）。将tTMB转换为连续变量后（log10），与帕博利珠单抗组治疗预后（OS、PFS、ORR）具有相关性，而与化疗组无显着相关性。同时数据显示，tTMB水平与PD-L1 TPS无相关性。
tTMB水平与帕博利珠单抗治疗效果相关研究者以175mut/exome为tTMB临界值，tTMB≥175mut/exome者占总体52.5%，这部分高负荷患者中，帕博利珠单抗组中位OS为14.1个月，显着高于化疗组的7.6个月（HR：0.56，95%CI：0.38-0.83），而在tTMB＜175mut/exome患者中差异不显着。
tTMR高负荷与低负荷人群治疗后OS对比高负荷患者中，帕博利珠单抗组中位PFS为4.2个月，显着高于化疗组的2.4个月（HR：0.59，95%CI：0.40-0.87），而在tTMB＜175mut/exome患者中差异不显着。高负荷患者中，帕博利珠单抗组ORR为23.5%，高于化疗组的9.8%，而在tTMB＜175mut/exome患者中帕博利珠单抗组ORR仅为16.9%，化疗组为21.1%。■KEYNOTE-042研究KEYNOTE-042研究中，共1275例PD-L1 TPS≥1%的患者进行随机分组，其中793名患者具有可评估的tTMB，中位年龄63岁，70.6%为男性，76.5%的患者有吸烟史。帕博利珠单抗与化疗在该人群中的治疗效果（OS、PFS、ORR）差异不大，只有总体患者中帕博利珠单抗组OS稍高于化疗组。与KEYNOTE-010类似，tTMB作为连续变量与帕博利珠单抗组治疗预后（OS、PFS、ORR）具有显着相关性，而与化疗组相关性有限。同样，tTMB水平与PD-L1 TPS并无关联。
tTMB水平与帕博利珠单抗治疗效果具有显着相关性KEYNOTE-042中43.5%的患者具有tTMB高负荷（≥175mut/exome），高负荷患者中，帕博利珠单抗组中位OS为21.9个月，显着高于化疗组的11.6个月（HR：0.62，95%CI：0.48-0.80），而在tTMB＜175mut/exome患者中差异不显着。
tTMR高负荷与低负荷人群治疗后OS对比高负荷患者中，帕博利珠单抗组中位PFS为6.3个月，化疗组为6.5个月（HR：0.75，95%CI：0.59-0.95），而在tTMB＜175mut/exome患者中帕博利珠单抗组PFS低于化疗组（HR：1.27，95%CI：1.04-1.55）。
tTMR高负荷与低负荷人群治疗后PFS对比高负荷患者中，帕博利珠单抗组ORR为34.4%，稍高于化疗组的30.9%，而在tTMB＜175患者中帕博利珠单抗组ORR仅为18.8%，化疗组为22.4%。
Herbst教授最后总结，该研究为探索性研究，通过全外显子测序WES评估的tTMB水平与帕博利珠单抗治疗晚期PD-L1阳性NSCLC的临床疗效具有相关性，通常情况下，高tTMB水平与化疗反应并无直接联系。对于晚期PD-L1阳性的NSCLC患者，无论是一线还是进展后治疗，tTMB都能为我们提供临床获益的相关信息。
02KEYNOTE-021、189、407研究：tTMB与临床疗效不显着相关
帕博利珠单抗+化疗与单独化疗相比作为转移性NSCLC一线治疗方案（无论PD-L1 TPS如何）可明显改善患者预后。同时越来越多的证据表明TMB与免疫治疗效果之间具有相关性。来自西班牙国立癌症研究中心的L. Paz-Ares教授带来他们的探索性研究结果：对KEYNOTE-021 C/G组、189、407研究中tTMB与临床疗效之间的联系进行分析显示，二者之间无显着相关性。作者采用KEYNOTE-021 C/G组、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407的数据，通过全外显子组测序确定tTMB，并与正常组织DNA匹配。主要研究终点为KEYNOTE-189和KEYNOTE-407中的OS和PFS以及KEYNOTE-021中的ORR。可评估tTMB的患者在KEYNOTE-021 C/G组（非鳞癌）中占48%，在KEYNOTE-189（非鳞癌）中占48%，在KEYNOTE-407（鳞癌）中占56%。tTMB可评估患者与总体基线特征基本类似。将tTMB转换为连续变量后（log10），其水平与帕博利珠单抗+化疗或单独化疗或安慰剂+化疗治疗的效果（OS、PFS、ORR）均无明显相关性；同时，各组中tTMB水平与PD-L1 TPS均无相关性。
tTMB水平与治疗效果无显着相关性KEYNOTE-021 G组、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407中，以175mut/exome为临界值，tTMB≥175mut/exome的患者比例分别为48%、46%、52%。上述三组中，无论是在tTMB≥175还是在＜175的亚组分析中，帕博利珠单抗+化疗组ORR均高于单独化疗组。
KEYNOTE-021 G组、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407中tTMB亚组之间治疗效果ORR在KEYNOTE-189和KEYNOTE-407中，无论是tTMB高负荷还是低负荷，帕博利珠单抗+化疗治疗后RFS及OS均优于单独化疗组。
KEYNOTE-189和KEYNOTE-407中tTMB亚组的治疗效果OS
Paz-Ares教授在最后结论中谈到，在帕博利珠单抗+含铂化疗对比单独含铂化疗一线治疗转移性NSCLC的研究中（KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407），tTMB水平与治疗效果之间无显着相关性。无论在tTMB高负荷还是低负荷组中，帕博利珠单抗+化疗在一线治疗转移性NSCLC（鳞癌或非鳞癌）中与安慰剂+化疗相比均显示出生存获益。帕博利珠单抗+含铂化疗一线治疗转移性NSCLC（鳞癌/非鳞癌）中，tTMB临床价值有限。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界ESMO报道组（粗人）
责任编辑：Sharon
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