NTRK基因融合涉及NTRK1、NTRK2或NTRK3(分别编码神经营养蛋白受体TRKA、TRKB和TRKC)，是各种成人和儿童肿瘤类型的致癌驱动因素。1982年，在Mariano Barbacid和他的同事们进行的用于识别存在于人类肿瘤样本(本例为结肠癌)中的具有转化能力的基因的基因转移测试中，NTRK1被首次鉴定为致癌基因。
TRK信号生物学和靶向治疗的关键进展（图片翻译自原文献）
淡蓝色：神经营养蛋白的识别；红色：TRK功能；黄色：TRK缺失或NTRK突变表型；绿色：TRK蛋白结构；灰色：TRK过表达和剪接；橙色：临床样本中NTRK融合的发现；深蓝色：TRK抑制剂的临床试验。
1989年，该研究组分离了NTRK1原癌基因的cDNA，并将基因产物TRKA描述为由790个氨基酸组成的蛋白，具有细胞表面受体酪氨酸激酶的特征。1991年，两个独立团体分别证明了TRKA在神经系统中表达，在神经生长因子(NGF)的刺激下，TRKA被磷酸化，显示出TRKA作为NGF受体的作用。这一发现也为确定TRKB和TRKC属于同一受体家族铺平了道路。NTRK融合最初见于结直肠癌和甲状腺乳头状癌，后来在成人和儿童患者的多种肿瘤类型中都发现了NTRK融合。这些融合可以被多种方法检测到，但目前临床上对NTRK融合的检测主要基于下一代测序技术（NGS），包括肿瘤DNA/RNA测序和血浆cfDNA分析等。尽管FISH和RT-PCR可以相对快速、低成本地进行NTRK融合检测，但这些测试在很大程度上仅限于检测单个驱动突变，而NGS还具有提供检测NTRK融合之外的多个潜在驱动突变的能力，这在分析可携带多种致癌基因的多种肿瘤类型（如肺腺癌）时具有明显优势。根据检测到的融合发生的频率，这些肿瘤可以被分成两大类：
NTRK融合在成人及儿童中的分布和发生频率
（图片来自原文献）
第一类为罕见的肿瘤类型但NTRK融合高度富集。例如，ETV6-NTRK3融合被认为是分泌性乳腺癌、乳腺模拟分泌性癌（MASC）、先天性中胚层肾瘤(细胞型或混合亚型) 和婴儿纤维肉瘤的特异性分子特征，在特定的患者中，该融合的发生率＞90%。第二类为其他更常见的肿瘤但NTRK融合的出现频率较低。例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌和黑色素瘤中，NTRK融合出现的频率要低得多，为5-25%或<5%。对于NTRK融合的治疗，目前已有多种针对TRKA、TRKB、TRKC开发的具有不同抑制活性的络氨酸激酶抑制剂（TKI）。其中，拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）在临床研究中进展最快，目前均已获得了FDA的批准上市。
注：恩曲替尼是一种口服的pan-TRK抑制剂，同时还能抑制ROS1和ALK的活性。而拉罗替尼是一种对所有三种TRK蛋白都有效的选择性抑制剂。使用恩曲替尼或拉罗替尼治疗TRK融合肿瘤模型可抑制MAPK、PI3K-AKT、PKC和STAT3通路。
使用第一代TRK抑制剂（如拉罗替尼或恩曲替尼）治疗NTRK融合阳性的肿瘤患者，无论其肿瘤的组织起源、NTRK融合类型、患者年龄如何，都与高反应率(>75%)相关。大多数患者对第一代TRK抑制剂耐受良好，其毒性表现为偶见的非肿瘤组织中TRK抑制所致的不良事件。
第一代TRK抑制剂的临床活性和安全性（图片来自原文献）此外，在拉罗替尼的一项临床试验中，有两名患有局部晚期婴儿纤维肉瘤的儿童在接受治疗后肿瘤明显缩小，这使得这两名儿童有机会接受保留肢体的手术，而不是截肢。这些病例也突出了TRK抑制可以作为非转移性NTRK融合肿瘤的新辅助治疗的潜在用途。尽管许多患者的病情得到了持久的控制，但晚期NTRK融合阳性肿瘤最终会对TRK抑制变得耐药，这种耐药可以通过获得NTRK激酶域突变来介导。幸运的是，克服对第一代TKIs获得性耐药的下一代TRK抑制剂已经在开发中。特别是loxo-195，TPX-0005和ONO-5390556已经在毫微摩尔级的浓度范围内证明了对许多TRK突变体的体外活性。
具有TRK抑制作用药物的半最大抑制浓度(IC50)值的热图
（图片来自原文献）体内临床试验方面，LOXO-195的安全性和有效性目前正处于I/II期试验(NCT03215511)中，该试验涉及年龄≥1个月的NTRK重排肿瘤患者，患者在接受治疗前需已经过不同的TRK抑制剂治疗。目前已有1名成人及1名儿童（拉罗替尼耐药的NTRK重排患者）对LOXO-195有应答。TPX-0005目前也已进入了I/II期试验(TRIDENT-1; NCT03093116)，一名对恩曲替尼耐药的MASC患者对TPX-0005有应答。ONO-5390556目前尚无可用的临床进展资料。在TRK抑制剂的使用中我们必须注意的是，虽然NTRK1的表达似乎仅限于起源于神经嵴的内脏感觉神经节，但NTRK2和NTRK3在中枢和外周神经系统中均广泛表达，TRK抑制剂的副作用需要被重视。
TRK丧失、活性降低或抑制的后果
（图片来自原文献）
幸运的是，根据已发表的报告，TRK抑制介导的中到重度靶上不良事件的发生率较低，且一些不良事件通过剂量调整后可以逆转。除了剂量调整外，潜在的支持性药物还包括加巴喷丁和普瑞巴林，用于治疗异位感觉障碍和周围神经病变；体重调整剂(例如利拉鲁肽)可用于不通过饮食和锻炼控制的体重大幅增长（以上这些干预措施对TRK抑制剂副作用的有效性尚待进一步研究）。非麻醉性和/或麻醉性止痛药可用于与停药有关的疼痛发作。参考文献：Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, : 1.关于领星
如果觉得《文献速递 | NTRK基因融合阳性肿瘤及TRK抑制剂疗法》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
