通讯作者Devalingam Mahalingam
参加研究单位：
1.美国伊利诺伊州芝加哥市西北大学罗伯特·H·鲁里综合癌症中心血液学/肿瘤科
2.德克萨斯大学健康科学中心癌症治疗和研究中心
3.Montefiore医疗中心
4.Oncolytics Biotech Inc.公司
5.亚利桑那大学癌症中心转化与再生医学科医学部
6.俄亥俄州立大学综合癌症中心
7.塞缪尔·奥斯钦综合癌症研究所
胰腺导管腺癌（PDAC）预后差，1年和5年生存率分别为18%和7%。FOLFIRINOX或吉西他滨联合nab-紫杉醇是转移性疾病的标准治疗方案。然而，两种方案都比吉西他滨单独毒性更大。
（REOLYSIN）是呼肠孤病毒3型脱毒的一个分离物，在临床和临床前模型中显示了抗肿瘤活性。除了直接的细胞毒性作用外，Pelareorep可以触发抗肿瘤免疫应答。由于PDAC中RAS基因突变频率高，我们推测，Pelareorep可促进胰腺肿瘤中呼肠孤病毒的选择性复制，增强吉西他滨的抗癌活性。
pelareorep在Ras信号通路激活的细胞中特异性复制，而对不具有Ras通路激活的细胞影响非常小。Ras蛋白及其上游元件的过度激活可能在超过三分之二的人类癌症中发挥重要作用，包括大多数转移性疾病，这表明pelareorep可能是许多Ras通路激活的肿瘤及一些细胞增殖疾病的有效治疗药物。
化疗初期的晚期PDAC患者有资格参加这项研究。主要目标是临床受益率（完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+稳定疾病（SD）超过12周），次要目标包括总生存期（OS）、毒性和药效学（PD）分析。
本研究共纳入34例患者，结果包括1例部分缓解，23例病情稳定，5例病情进展。中位OS为10.2个月，1年和2年生存率分别为45%和24%。治疗具有良好的耐受性与可管理的非血液学毒性。PD分析显示胰腺肿瘤内呼肠孤病毒复制及相关凋亡。免疫检查点标志物PD-L1的上调提示未来考虑将溶瘤病毒治疗与抗PD-L1抑制剂结合起来。我们的结论是，在PDAC中pelareorep是对单药吉西他滨的补充。
（REOLYSIN，Oncolytics Biotech Inc.，Calgary，AB，Canada）是呼肠孤病毒3型脱毒的分离物（有专利）。这种未经修饰的溶瘤呼肠孤病毒在临床前模型和临床研究中已经被广泛评价，并优先针对癌细胞，其细胞分裂率高于正常细胞。
呼肠孤病毒作用的双重机制包括选择性溶解肿瘤细胞和诱导抗肿瘤免疫。肿瘤细胞对呼肠孤病毒复制和裂解的选择性许可依赖于多种因素，包括：
（1）有缺陷的双链RNA激活蛋白激酶（PKR）信号传导；
（2）RAS激活和/或上游和下游RAS效应蛋白突变，下调干扰素（IFN）诱导的抗病毒反应；
（3）关键肿瘤抑制基因和癌基因突变（如p53和共济失调毛细血管扩张突变（ATM））；
（4）化疗和放疗引起的细胞应激。感染Pelareorep的肿瘤细胞释放炎性细胞因子，从而激活自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞和T细胞，这有助于免疫介导的癌细胞死亡。
在pelareorep激活的肿瘤细胞裂解后，病毒和肿瘤相关抗原被释放并被抗原提呈细胞发现并呈递，从而被免疫系统识别并杀死癌细胞。一个强大的适应性抗肿瘤免疫反应随之而来，它可以消除肿瘤细胞，持续监视癌细胞，提高生存率。
Oncolytics Biotech公司
OncolyticsBiotech于1998年在加拿大卡尔加里成立，该公司致力于开发其人类呼肠孤病毒专利pelareorep，目前在全球拥有超过415项专利，其中包括60多项美国专利和20项加拿大专利，以及全球60多项申请。6月，Oncolytics Biotech正式在美国纳斯达克上市。
该公司的临床开发计划基于药物组合，可以潜在地促进pelareorep作用机制中的每一种反应，包括三种开发途径：①联合化疗（促进直接细胞裂解）；②联合免疫疗法（促进适应性免疫应答）；③联合免疫调节剂/靶向药物（促进先天免疫反应）。
Reolysin临床试验状态
序号
适应症
临床试验状态
联合药物
1
胰腺癌
1期已招募完成
联合化疗、PD-1单抗
2
乳腺癌
2期已招募完成
紫杉醇
3
骨肉瘤
尤因肉瘤家族肿瘤
恶性纤维组织细胞瘤
滑膜肉瘤
纤维肉瘤
平滑肌肉瘤
2期已招募完成
无
4
前列腺癌
2期已招募完成
紫杉醇、强的松
5
多发性骨髓瘤
1期试验进行中，但不再招募
来那度胺或扑美达胺
6
乳腺癌
1期早期招募
物来曲唑
阿替唑单抗
曲妥珠单抗
7
KRAS突变转移性结直肠癌
1期已招募完成
FOLFIRI 方案
贝伐单抗
8
头颈部鳞状细胞癌
3期已招募完成
紫杉醇和卡铂
9
非小细胞肺癌
2期已招募完成
多西他赛或培美曲塞
10
结直肠癌
2期已招募完成
FOLFOX6方案
贝伐单抗
11
恶性胶质瘤
1期已招募完成
无
12
KRAS或EGFR激活的非小细胞肺癌
2期已招募完成
紫杉醇和卡铂
13
转移性胰腺癌
2期已招募完成
吉西他滨
14
转移性黑色素瘤
2期已招募完成
紫杉醇和卡铂
15
激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌
2期尚未开始招募
紫杉醇
阿维鲁单抗
16
肺鳞状细胞癌
2期已招募完成
紫杉醇和卡铂
17
复发性输卵管癌
复发性卵巢癌
复发性原发性腹膜癌
试验进行中，但目前不招募（有结果）
紫杉醇
人呼肠孤病毒与RAS通路
是一种独特的溶瘤性非包膜病毒，其基因组由10段双链RNA组成，是人呼吸道和胃肠道常见的分离株，但一般情况下呼肠孤病毒感染无症状。最近的分子研究表明，呼肠孤病毒复制需要通过Ras直接突变或Ras下游的独立途径，如通过表皮生长因子受体或Her-2（Neu/ErbB-2）激活Ras信号通路来感染培养细胞。
ras功能异常（主要是结构性激活）可导致多种人类肿瘤，80%的胰腺、50%的大肠和40%的肺癌。此外，呼肠孤病毒治疗由ras转化的C3H-10T1/2细胞建立的具有免疫能力的C3H小鼠肿瘤也导致肿瘤消退。这些结果表明，呼肠孤病毒可能在一些癌症的治疗中具有在激活Ras信号通路的肿瘤细胞中复制的适用性。最近，有报道称呼肠孤病毒可以作为抗结肠癌、卵巢癌和乳腺癌的抗肿瘤药物。
在肿瘤中最常发现的Ras突变是第十二位甘氨酸，十三位甘氨酸或六十一位谷氨酰胺为其他氨基酸残基所取代。导致Ras自身的GTP酶活性下降，使得RasGTP不能变成RasGDP而始终处于GTP结合的状态，造成Ras-Raf-MEK-ERK通路过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。
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