乳酸 平均动脉压 中心静脉血氧饱和度和外周温度与严重脓毒症死亡率的关系:回顾性队

本文由“徐医附院麻醉科”授权转载

重症监护的临床医生使用一些复苏目标来指导治疗，例如动脉压、静脉压、心输出量、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）和血清乳酸水平。存活脓毒症运动（SSC）指南已在全球范围内使用，为临床医生提供了有关MAP、ScvO2和乳酸水平的明确建议。最近几项研究挑战了SSC指南中MAP至少大于65mmHg的复苏目标。一些研究表明当达到较高的血压值后预后并未改善，但其他研究表明，较低的平均血压50–60 mmHg与较高的肾衰竭发生率有关。对于血清乳酸水平，建议以正常水平为准。通常认为乳酸水平低于4 mmol/L是可以接受的，但正常水平（低于2 mmol/L）可能与更好的预后相关。此外，针对微循环是否也应该作为复苏目标还不清楚。有时使用中心到脚趾的温度差作为微循环的代表。

在临床环境中，有时在乳酸或MAP异常的情况下，会设置不同的复苏目标。尚不清楚是否所有复苏目标都与死亡率同等相关，还是其中一个目标可能比另一个目标更有用。这项研究的目的是深入了解几种复苏目标与死亡率之间的关系。我们对严重败血症或败血性休克患者入院24小时内的几个复苏目标进行了回顾性分析，并将其与预后联系起来。

方法

研究对象

在1月至1月期间，对危重病人进行回顾性队列研究。年龄在18岁或18岁以上，入院时确诊感染和一个或多个器官衰竭的患者被纳入研究。为防止选择性手术患者入选，我们排除了计划入院的患者。排除近期心肌梗死、慢性肾功能不全或肝硬化的患者。另外，排除了孕妇和心脏手术后的患者。当根本没有乳酸测量值时，将患者剔除。

设置和治疗管理

该研究在荷兰阿姆斯特丹一家教学医院的20床混合重症监护室（ICU）进行的。在研究期间，基本治疗方法不变，包括针对血培养后潜在感染源的广谱抗生素。另外，在需要时实现了手术源控制。在适当的情况下，给予晶体、去甲肾上腺素和/或多巴胺进行液体复苏，以使MAP达到至少60 mmHg或达到主治医生认为的适当水平。由主治医师酌情决定对呼吸窘迫患者进行机械通气。所有败血性休克患者均接受皮质类固醇激素治疗，直至休克恢复为止，通常泼尼松使用5天，每天逐渐减少剂量，从40mg减至0 mg。入院时开始进食，并采用护士驱动的方案进行血糖调节，将血糖维持在6-9 mmol /L之间。根据荷兰指导方针，血红蛋白至少维持在7-9g/dL。

数据采集

入院后24小时内提取基线变量，例如性别、年龄、疾病严重程度（急性生理和慢性健康评估（APACHE）IV和顺序器官衰竭评估（SOFA））以及治疗数据，如机械通气、肾脏替代疗法、血管活性药物和体液。数据存储在患者数据管理系统中。MAP是连续测量的，但护士至少每小时要在床边确认一次数据，提取的24小时MAP都经过确认。当无法进行有创动脉压测量时，采用无创测量。根据MAP低于或高于65 mmHg (入院或24小时的算术平均值)对患者进行分类，并根据现行指南将患者分为MAP(adm)或MAP(24h)。

所有患者入院时以及每次行动脉血气分析时均常规测量乳酸值。所有入院后24小时内的乳酸测量值数据均取自PDMS。乳酸表示为入院时乳酸(adm)和ICU头24小时所有可用值的算术平均值(乳酸(24h))。根据乳酸（adm）或乳酸（24 h）低于或高于2 mmol /L对患者进行分类。常规地在中心和前脚上测量温度，以获得中心和周围位置之间的温度变化（delta-T）。从PDMS提取入院后24小时内所有可用的delta-T，作为入院测量值（delta-T（adm））和入院后24小时内所有有效测量值的算术平均值（delta-T（ 24h））。入院时未常规测量ScvO2，数据表示为24小时算术平均值（ScvO2（24 h））。在计算MAP、乳酸、ScvO2和delta-T 的算术平均值时，未考虑两次测量之间的时间间隔。

道德声明

当地医学伦理委员会批准了这项研究。根据荷兰和欧洲法律，该研究采用的是回顾性观察性设计，因此无需知情同意。

统计分析

根据预定义的分析计划进行了三次分析：1）使用ICU第一小时内的入院数据，标记为（adm）；2）入ICU后前24小时内计算出的平均值，标记为（24 h）；3）按MAP(24 h)低于或高于65 mmHg，乳酸(24 h)高于或低于2 mmol/l分为四组。

一个数据库包含原始数据，其他数据库包含对缺失值进行多次估算的结果。利用多重插补技术中的马尔可夫链蒙特卡罗方法（MCMC）获得缺失的数据。多因素分析MAP(adm)缺失4.9%，delta-T(adm)缺失34.6%，乳酸(adm)缺失16%。正态分布的基线变量描述为均值和标准差（SD）。其他变量显示为中位数和四分位数间距（IQR）。通过Q-Q图分析以及偏度和峰度检验正态性。适宜情况下，组间采用参数或非参数检验进行比较。分类变量使用Fisher精确概率法检验，连续变量采用非参数Kruskal-Wallis检验。所有分析均为双侧检验，显著性水平为0.05。对所有变量进行单变量分析，但仅使用MAP、乳酸和delta-T进行多变量回归分析，因为我们不打算建立一个全面的预测模型。但对该模型进行附加的向后回归分析，以检验APACHE IV对疾病严重程度以及去甲肾上腺素和多巴胺剂量及体液平衡预测死亡率的影响。因为大量的数据缺失，ScvO2没有被纳入logistic分析。使用多元逻辑回归分析，分别将MAP、乳酸和delta-T作为自变量，将医院和ICU死亡率作为因变量。自变量全部输入模块1中。使用数据（adm）和（24 h）进行回归分析。由于缺少大量ScvO2的数据，我们在没有ScvO2的情况下进行了分析。为了研究时间的影响，还输入了患者的连续ICU编号。通过相关检验排除各变量的多重共线性（相关系数均低于0.4）。通过交互项分析排除了效果修改。每次回归分析均进行了Hosmer-Lemeshow拟合优度和接收者操作者特征曲线（ROC）分析。

根据乳酸（24 h）（高于或低于2 mmol / L）和MAP（24 h）（高于或低于65 mmHg）所分的四组和ICU住院时间进行Cox回归分析。依据之前乳酸与死亡率关系的文献，选择2 mmol/L的乳酸阈值。选择MAP的阈值是根据当前指南选择的。所有统计分析均使用SPSS 21.0进行。

结果

共连续纳入837例患者，16例患者缺少乳酸值，因此821例患者符合分析条件。638例MAP高于65 mmHg的患者乳酸测定数为3538次（平均每例患者5.45次），而血压低于65 mmHg的183例患者中的乳酸测定总数为1096次（每例平均5.98次）。在这些患者中，812（99％）位患者可使用delta-T ，193位患者（23.5％）可使用ScvO2。

表1显示了所有纳入患者的基线特征。此外，还显示了基于MAP（24 h）和乳酸（24 h）分类的四组的特征。乳酸（24 h）高于2 mmol /L和MAP（24 h）低于65 mmHg时，医院死亡率最高（53.9％），而乳酸（24 h）低而MAP（24 h）高时，死亡率最低（15.8％）（表 1）。

入室测量

821例患者中的132名（16％）患者中缺少乳酸（adm），40例（4.9％）缺少MAP（adm），284例（34.6％）缺少delta-T（adm），789例（96％）缺少ScvO2。

378例患者（46％）首次乳酸测量值高于2 mmol/L，251例患者（31％）首次MAP低于65 mmHg，这些患者24小时内MAP显著低于首次MAP高于65 mmHg的患者（p<0.001）。

表2显示了ICU和医院死亡率的单因素分析。乳酸（adm）、MAP（adm）和ScvO2（adm）与死亡率相关，而delta-T（adm）与死亡率无关。由于入院时ScvO2的测量次数有限，故未将ScvO2纳入入院数据的多元回归分析。表3显示，在多元回归分析中，MAP（adm）和乳酸（adm）与ICU和医院死亡率独立相关。乳酸是最强的预测因子，Wald值最高，系数最高。该模型适用于ICU死亡率，拟合优度良好，（卡方，13；p=0.10），曲线下的ROC面积（AUC）为0.60。而对于医院死亡率，拟合优度卡方值为23（p=0.003）和ROC-AUC为0.64。

二十四小时平均值

单变量分析（表2）显示，所有变量均与ICU和医院死亡率相关。由于缺失值较多，ScvO2未纳入连续多变量logistic回归分析。输入24小时平均MAP、平均乳酸和平均delta-T值作为自变量。我们发现这三个变量与ICU死亡率（Hosmer-Lemeshow拟合优度卡方值为98（p= 0.001）和ROC-AUC 0.71）以及医院死亡率（Hosmer-Lemeshow拟合优度卡方值为48（p＝ 0.001）和ROC-AUC 0.68）独立相关（表4）。乳酸似乎是最强的预测指标，具有最高的Wald评分和最高的系数（表4）。包括ScvO2数据（ N =193）在内的重复分析表明，乳酸（24 h）是医院死亡率的唯一独立预测因子。APACHE IV可显著预测医院死亡率（ p=0.001）。因此，我们在逻辑模型中添加了APACHE IV作为疾病严重程度的标记，但这并未改变自变量与医院死亡率之间的关系（数据未显示）。在单变量分析中，体液平衡、去甲肾上腺素剂量和多巴胺剂量与ICU和医院死亡率显著相关，但在逻辑回归模型中则不相关，因此在最终模型的向后回归中被排除。我们还通过输入患者的连续ICU编号来分析入院时间的影响，但未发现与预后有任何关系。

通过Cox回归预测模型进一步分析MAP和乳酸的相对重要性（图1），结果表明，MAP（24 h）高于65 mmHg和乳酸（24 h）低于2 mmol/L与最低死亡率相关。MAP（24 h）低于65 mmHg和乳酸（24 h）高于2 mmol/L与最高死亡率相关。两组24小时乳酸平均水平低于2 mmol/L的患者在ICU住院期间的存活率最高。

讨论

在这项包括821名严重脓毒症和败血性休克患者的回顾性队列研究中，我们发现乳酸盐和MAP在多变量分析中与ICU和医院死亡率独立相关。根据回归系数和Wald评分，乳酸似乎是最强的预测指标。此外，Cox回归模型显示，24小时乳酸平均水平较低的两组存活率最高。这些结果表明，作为复苏的目标，乳酸的临床相关性比MAP更为重要。另外，本研究显示24小时平均delta-T与ICU和医院死亡率有关，但与ScvO2无关，ScvO2的缺失数量多可能是造成此结果的原因。这些发现与Hernandez等人的观点一致，他们发现只有高乳酸血症与死亡率相关，并与最近对SSC数据的分析一致。我们的研究显示与血压相比，乳酸的重要性更大。以前的研究表明，临床疑似感染的患者，在存在低血压的情况下，乳酸值大于4 mmol/L的患者住院死亡率增加。作者建议，定量复苏的触发点应该是乳酸为4 mmol /L，甚至更低，为2 mmol/L。最近关于动脉压和脓毒症的出版物建议MAP至少维持在65 mmHg (1C级，这是一个低证据水平的强烈建议)。然而，脓毒症患者有效MAP的复苏目标正在受到挑战，因为通常通过补液和血管升压药来达到预定MAP的研究表明患者的生存率并没有提高。低乳酸和低MAP的患者需要行进一步研究，因为Hernandez等人指出，持续性脓毒症但没有高乳酸血症的患者其低血压与较少的器官功能障碍和极低的死亡风险相关。在我们的研究中，该组的死亡率中等，如Cox回归模型所示（图1）。Cox回归分析显示，MAP高的两组相比，乳酸水平低的组预后较好。

由于采用回顾性研究设计，结果只能看作是假设的产生。此外，这项回顾性队列分析未回答积极治疗低血压或乳酸升高是否会改善生存率的问题。需要进行前瞻性随机试验来回答这些问题。目前的数据表明，未来有关败血症和败血性休克患者复苏的研究可能更多地集中在乳酸上而非低血压上。以前一项关注乳酸正常化的研究表明，早期乳酸清除率与改善预后相关，死亡率从43.5％降低至33.9％。但是，尚不清楚哪种方法可以降低乳酸水平。在先前的研究中，皮肤瘀斑与死亡率独立相关。我们在多变量分析中证实了皮肤温度与医院或ICU死亡率的独立关系。然而，目前尚不清楚改善皮肤灌注的具体策略是否会导致更好的结果。

我们的研究有几个优点和局限性。在单中心设计中，这个相对较大的队列为所有患者提供了基于抗生素、类固醇、机械通气和营养支持等当地协议的相似的基础治疗。另一个优势是可以精确和前瞻性地记录所有数据，因为该ICU已经使用高度复杂和协议的数据库了。然而，MAP、乳酸盐和ScvO2在数据收集方面仍然存在差异。至少每个小时都会对MAP进行一次精确验证，但并非每小时都会对乳酸进行常规测量。因此，当患者好转时，乳酸测量的次数将减少。通过计算乳酸值的均数，我们可能高估了前24小时的平均乳酸水平，但这使我们的结论更有可能强。我们没有对血压或乳酸的变异性进行分析，由于需要在精确的时间间隔进行更标准化的数据收集，所以未执行此操作。ScvO2的测量次数有限(23.5%)，因为并非所有患者都有颈静脉或锁骨下置管。尽管这是临床事实，但每小时进行一次完整的ScvO2测量可能会分析出其他结果。ScvO2的Ushaped曲线和死亡率可能也有关系。我们利用有限的ScvO2数据（193例患者）进行了进一步分析。在该分析中，乳酸是医院死亡率的唯一独立预测因子（数据未显示）。ScvO2可能比此分析中显示的更为重要。该研究的另一个局限性在于，这些人群不仅在血压和乳酸水平上存在差异，而且在输注的液体量和血管活性药物的使用方面也存在差异。大量输注液体会导致不良后果。Sadaka等人在复苏研究中得出结论，在24小时内对补液超过6L的患者，死亡率从42％增加到55-58％；6L以下没有明显差异。然而，在我们的研究中，更合理的假设是低血压或高乳酸是额外输注和升压药物的原因。我们用液体平衡以及多巴胺和去甲肾上腺素剂量进行了额外的回归分析（数据未显示）。我们发现，在多变量分析中，这些变量与死亡率无独立相关，在向后回归分析中被排除在外。尽管由于其回顾性设计，个人复苏和循环疗法并未得到详细的标准化，但在整个研究中仍可使用局部方案治疗败血症和败血性休克。最后，我们的研究仅限于入ICU后24小时内，但是治疗在抢救室已经开始补液和使用抗生素。

结论

我们发现入院时乳酸水平、24小时平均乳酸水平、入院时MAP和24小时平均MAP与预后独立相关。在多元回归分析中，24小时平均乳酸、平均MAP和平均delta-T与ICU和医院死亡率独立相关，乳酸是最强的预测因子。Cox回归模型表明，与24小时平均MAP低于65 mmHg的患者相比，24小时平均乳酸水平高于2 mmol/L的患者与医院死亡率的相关性更高。

文章来源：The association between lactate, mean arterial pressure, central venous oxygen saturation and peripheral temperature and mortality in severe sepsis: a retrospective cohort analysis.期刊卷页：Crit Care, . 20: p. 56.

乳酸 平均动脉压 中心静脉血氧饱和度和外周温度与严重脓毒症死亡率的关系:回顾性队列分析

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