掌心里的临研学院
金玉其质
妙药良研
关键词：抗肿瘤药物，主要终点，临床试验设计，数据分析
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癌症病例的增加导致抗肿瘤药物的临床研究已比十年前增长60%［1］，但直接终点的不实用性导致抗药物批准成功率低［2］，主要终点的设计关系到试验的成功。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)提出了抗肿瘤药物终点指南［3］，推荐总生存期(overall survival，OS)、无进展生存期(progression free survival，PFS)、至疾病进展时间(time to progression，TTP)、无事件生存期(event free survival，EFS)、客观缓解率(objective response rate，ORR)、完全缓解率(complete response，CR)、无病生存期(disease free survival，DFS)和至治疗失败时间(time to treatment failure，TTF)作为终点设计的建议。本文将推荐终点作为研究对象，对已在Clinicaltrials.gov上注册的抗肿瘤药物临床试验数据获取分析，寻找试验设计规律，为抗肿瘤药物临床注册的参与者提供指导。
1 数据获取与处理
1.1 数据获取
为了全面获取临床试验数据，本文对在Clinical-Trials.gov上在底注册的信息获取，并利用Python编程对非结构化数据制定爬虫规则［4］，运用高效的网络爬虫方法对所有试验的研究字段进行获取并做数据分析［5］，字段包括NCT编号、主要终点指标、试验干预类型、试验条件、盲法的选择、受试者的招聘状态、年龄段等，将获取的约30万项试验存储为数据源。
1.2 数据清洗和处理
目标数据获取规则如下：
① 将符合8个指标的临床试验纳入研究；
② 在试验的干预类型上，将研究药物的临床试验纳入研究；
③ 将疾病类型为癌症的试验纳入研究。将符合以上全部规则的临床注册数据进行提取，共有10187项纳入研究。
在数据筛选过程中，为了防止结果出现偏倚错误，本文的两名作者分别根据排除规则对数据进行删除，双方结果进行比对，对有争议的临床试验的收纳与否通过咨询医学相关人士后再处理，以保证排除结果的准确性。
2 结果
2.1 试验的一般特征
在临床试验注册的招募统计中，试验已经完成有3758项(36.89%)，正在招募的有2294项(22.52%)，活跃但仍未招募的有1345项(13.20%)，终止的有1048项(10.26%)，尚未招募的有483项(4.74%)，取消的有281项(2.76%)，被暂停的有62项(0.61%)，通过邀请注册的有19项( 0.19%)，未知招募状态的有896项(8.80%)。由此可知将推荐终点作为肿瘤药物临床试验是被受试者接受并积极参与的。在试验的设计方法上，平行设计5109项(50.15%)，单组设计4468项(43.86%)，交叉设计120项(1.18%)，析因设计61项(0.60%)，顺序干预82项(0.80%)。在盲法的选择上，开放性试验有8673项(85.02%)，选择其他盲法试验有1359项(13.34%)。在试验设计的分配中，随机分配有5030项(49.38%)，非随机分配的有1381项(13.47%)。试验多的主要目的多为治疗，有9948项(97.65%)。招募的受试者，在年龄上是以青年和老人为主体，有8902项(87.39%)；在性别要求上，有8457项(83.02%)试验对受试者的性别无要求，有1364项(13.39%)试验要求女性，有366项(3.57%)试验要求为男性。
在临床试验设计中，样本规模和设计的评估是任何研究项目规划的关键要素［6］，一般样本量由主要试验研究的结果确定，应符合统计要求。试验主要为Ⅱ期和Ⅲ期，Ⅱ期临床试验集中于小样本量(n＜100)，Ⅲ期临床试验的样本量集中于大样本量(n＞400)。在临床试验注册中，Ⅱ期临床试验重点在于药物的安全性和疗效，样本量一般为几十名至上百人；而Ⅲ期临床试验是对药物的益处和风险进行评估，样本量一般为几百甚至上千。本文中研究的样本量与期数规则与临床试验注册要求基本一致。
2.2 终点指标特征
对试验的主要目标终点进行分析，目标终点的分布如下：PFS有4191(41.14%)项，OS有2184(21.44%)项，ORR有1638(16. 08%)项，CR有1493(14.66%)项，DFS有743(7.29%)项，EFS 有507(4.98%)项，至TTP 有348(3.42%)项，至TTF有100(0.98%)项。由分析可知，临床中最常用的指标是PFS、OS、ORR和CR，不常用的指标为TTF。
对终点的期数分布进行研究发现PFS的2期试验2526项，3期试验896项；OS的2期试验751项，3期试验971项；ORR的2期试验1178项，3期试验53项；CR的2期试验1039项，3期试验144项；DFS的2期试验197项，3期试验228项；至TTP的2期试验29项，3期试验30项；TTF的2期试验187项，3期试验52项。
对终点的各期样本量分别研究，挖掘各指标样本量设计规律。由于样本量跨度大，易受极端值影响，故采取箱图对其进行研究。在2期临床试验中，各指标的样本量的四分位数跨度小，离散程度低，其中至TTF 的离散程度最大，各指标的中位数相似(PFS：60，OS：62，ORR：46，完全缓解率(CR)：65.5，DFS：65.5，EFS：61，至疾病TTP：49，TTF：64)，分布呈现左偏态，即样本量集中于中位数与蓝色底部之间。在3 期临床试验中，各指标的样本量的四分位数跨度大，离散程度高，其中离散度最小的为客观缓解ORR(500) ，离散度最大的为DFS(1662)；在偏态上，各指标的中位数相差较大PFS：400，OS: 481，OＲＲ：250，CR：303，DFS：645，EFS：405，至TTP：306，TTF：360)，分布也呈现左偏态。
2.3 肿瘤的特征
抗肿瘤药物试验研究的肿瘤类型不同，根据ICD-10标准对各试验条件中的病情进行分类。由分类可知消化类肿瘤(C12-C26)、造血器官类肿瘤(C81-C96)、呼吸道类肿瘤(C30-C39)及乳腺恶性肿瘤(C50- 50)常将推荐终点作为主要终点。
不同类型的肿瘤存在各自的终点选择偏重，对常观测的四种肿瘤的主要指标进行研究发现消化类肿瘤(C12-C26)常用的指标为PFS和OS，造血器官类肿瘤(C81-C96)中常用指标为PFS和CR，呼吸道类肿瘤(C30-C39)常用指标为无进展生存期PFS，乳腺恶性肿瘤(C50-50)常用指标为无进展生存期PFS、ORR及CR。
3 讨论
本文根据新的抗肿瘤药物终点指南，使用爬虫规则探索ClinicalTrials. gov网站中临床试验设计规律。通过分析发现抗肿瘤药物临床试验的招募活跃，招募对象多为成年人和老年人。试验目的多为治疗，常采取平行或单组设计方法、开放性盲法和随机的分配方式。
在抗肿瘤药物的临床试验中常用终点是无进展PFS、OS、ORR及CR，常测量的肿瘤类型为消化类肿瘤(C12-C26)、造血类肿瘤(C81-C96)、呼吸道类肿瘤(C30-C39)及乳腺类肿瘤(C50-C50)。在抗肿瘤药物的临床试验中常用终点是PFS、OS、客观ORR及CR，常测量的肿瘤类型为消化类肿瘤(C12-C26) 、造血类肿瘤(C81-C96)、呼吸道类肿瘤(C30-C39)及乳腺类肿瘤(C50-C50)。纳入的试验期数集中于Ⅱ期和Ⅲ期，在Ⅱ期中所有终点的样本量常于50~60人之间；而在Ⅲ期试验中，关于肿瘤大小的指标ORR与完全缓解率(CR)的样本量于250~300人之间，与生存期有关的OS与PFS则常设计于400~500人之间。在研究患者生存期时，Ⅱ期侧重于将PFS作为试验的主要终点，Ⅲ期则侧重于将OS作为试验的主要终点。但试验方案与终点有关系，若单一治疗方案则选用方便且精确的OS作为主要终点［7］，若多种治疗方法则常选用PFS。在研究肿瘤大小变化时，可将试验设计在Ⅱ期，选择客观ORR或CR作为试验的主要终点。试验还存在其他的研究方向，比如试验疗程的设计、其他终点(如生活质量)的指标规律等，可在后期进行更多的探讨。
参考文献
［1］MCGUIREA S. World Cancer Report .［J］. Adv Nutr，，7(2) : 418-419.
［2］CLEELAND C S，SLOAN J A，CELLA D，et al.Recommendations for including multiple symptoms as endpoints in cancer clinical trials［J］. Cancer，，119(2) : 411-420.
［3］FDA. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics［EB/OL］. Silver Spring: FDA，-12-01［-5-30］. https://www.fda.gov /regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-trial-endpoints-approval-cancer-drugs-and-biologics.
［4］LIU C H，CHEN W K，SUN C C. GUIDE: an interactive and incremental approach for crawling Web applications［J］. J. Supercomput，(1) : 1-23.
［5］ZHANG Z. Big data and clinical research: perspective from a clinician［J］. J Thorac Dis，，6(12) : 1659-1664.
［6］HUANG J H，SU Q M，YANG J，et al. Sample sizes in dosage investigational clinical trials: a systematic evaluation［J /OL］. Drug
Des. Dev. Ther，，9: 305. -01-07［-03-04］. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4294651/.
［7］ZHUANG S H，XIU L，ELSAYED Y A. Overall survival: a gold
standard in search of a surrogate: the value of progression-free survival and time to progression as end points of drug efficacy［J］.Cancer J，，15(5) : 395.
作者：张乐乐(上海工程技术大学电子电气工程学院)，苏前敏(上海工程技术大学电子电气工程学院，上海中医药大学药物临床研究中心)，黄继汉(上海中医药大学药物临床研究中心)，姜川(上海工程技术大学电子电气工程学院)
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