【盘点】抗肿瘤药物

作者：medicilon 上传日期：-12-17

蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）能够使多种蛋白（包括组蛋白和非组蛋白）甲基化，并对多种生物学过程进行影响，比如参与基因转录，细胞信号转导，蛋白质稳定性，细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤的形成等。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，根据催化精氨酸甲基化方式的不同，可分为三类：PRMT1-4、PRMT6、PRMT8属于Ⅰ型，催化的形式为单甲基和不对称双甲基；PEMT5和PRMT9属于Ⅱ型，其催化的形式为对称双甲基；PRMT7属于Ⅲ型，能够单甲基催化。

人类PRMT家族的九个成员具有高度同源的SAM-dependent MTase催化结构域，在MTase结构域外则具有不同的基序结构。 PRMT1和PRMT6仅包含一个MTase域； PRMT2，PRMT3，PRMT4，PRMT5，PRMT8和PRMT9在催化结构域之前都有N末端基序；PRMT7和PRMT9均含有重复的MTase结构域[1]。

蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是精氨酸甲基转移酶家族中的一员，首次发现是在与Janus酪氨酸激酶2相互作用的蛋白复合体中分离出来，故又称为Jak结合蛋白1。其普遍存在于细胞浆和细胞核内，能够特异性催化组蛋白及非组蛋白等众多底物的对称甲基化，从而影响多个靶基因及多条信号通路途径，发挥着多种生物学功能。在人类的多种恶性肿瘤（肺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病及恶性胶质瘤）中，PRMT5的表达均出现上调，充分说明其在肿瘤的形成发展中有重要的作用。此外，PRMT5已经被确认为是套细胞淋巴癌的治疗靶标，因此其小分子抑制剂的研究成为抗肿瘤药物研发的热点。

PRMT5的结构和生物学功能

PRMT5和PRMT9是已知并且仅有的能够形成sDMA残基的哺乳动物酶，并在SAM依赖性MTases结构域中具有高度同源性。PRMT5的C端具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ结构域，是经典的SAM结合蛋白；N端是TIM结构域，在功能上具有双重作用，在与PRMT5催化结构域相互作用时，不仅能够促进PRMT5四聚体形成，还可以与MEP50相结合形成稳定的复合物[2]。

PRMT5发挥生物学作用的方式一般分为两个层面，其一为表观遗传调控靶基因的表达；二是直接甲基化修饰关键的信号分子。具体作用如下：

1， PRMT5在细胞发育及稳态造血中起重要作用，若消失会造成早期胚胎致死和全血细胞减少症。

2， PRMT5对组蛋白的修饰往往导致p53、ST7、NM23及Rb等抑癌基因的沉默，进而促进肿瘤的发生与发展。

3， PRMT5可能促使胶质母细胞瘤肿瘤生长，在最新的研究中发现PRMT5在独特基因剪接过程中起着至关重要的作用；在对小鼠进试验中，使用PRMT5抑制剂，会导致肿瘤细胞的生长和分裂停止。

4， PRMT5和BCR-ABL能够互相产生正调节，并在慢性髓性白血病细胞中过表达。

5， PRNT5通过激活前列腺癌细胞中AR的转录来促进前列腺癌细胞的生长，特异性PRMT5抑制剂能够抑制多发性AR阳性的生长。

6，PRMT5蛋白参与很多细胞活动，包括对P53这种基因的外遗传控制，而P53基因可以保护细胞抵御癌症导致的变异。在套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、黑素瘤、肺癌和乳腺癌细胞中都发现高浓度的PRMT5蛋白，且高浓度的PRMT5蛋白和较差的生存期有相关性。

PRNT5小分子抑制剂

现已报道很多PRMT5的抑制剂，Sinefungin是一种高效高选择性的PRMT抑制剂；AMI-1在50uM的浓度下可抑制84.2%的PRMT5活性；Stilbamidine作为选择性抑制剂，对PRMT5的IC50值为44.1uM；CMP5能够占据SAM结合口袋，作为第一代高选择性的PRMT5小分子抑制剂新型骨架，显示出了低于50uM的IC50值；EPZ015666是第一个报道的高效且有选择性的PRMT5抑制剂，在多种移植瘤动物模型中显示出抗肿瘤活性；LLY-283[3]表现出有效的PRMT5酶抑制活性。

最新发现的PRMT5的小分子抑制剂

化合物11，是有效的PRMT5酶的抑制剂，IC50值为109nM，对PRMT5具有高度选择性，并能够有效的阻断TE-1细胞中组蛋白和非组蛋白底物的精氨酸sDMA。

化合物16显示出针对Z-138、Maver-1和Jeko-1等细胞系的有效抗增殖活性，EC50值分别为12.7μM，12.7μM和10.5μM。

化合物23具有PRMT5的特异性，并且有效抑制AML细胞系中组蛋白H3和H4的对称精氨酸二甲基化。

为了研究PRMT5在慢性粒细胞白血病中的功能，发现小分子PRMT5抑制剂--化合物（PJ-68）[4]。其能够抑制PRMT5，并对Ⅰ型PRMT家族成员（PRMT1，-3，-4，-6和-8）的活性没有影响，表明出对PRMT5的特异性。

经过筛选，发现了一系列针对PRMT5的小分子抑制剂，DC-Y134[5]表现出最好的抑制作用，并对其他甲基转移酶显示出良好的选择性。进一步的细胞实验表明，DC-Y134能够抑制白血病细胞的生长，使细胞周期停滞、细胞凋亡和细胞对称二甲基化水平降低。因此，DC-Y134值得进一步优化并用作治疗PRMT5相关血液恶性肿瘤的先导化合物。

作为蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）家族中最有希望的抗癌靶点之一，PRMT5已经引起越来越多的关注，并且已经投入了许多努力来开发其抑制剂。通过基于药效的筛选，发现了具有新型支架的PRMT5抑制剂（9-1）[6]，其显示出对PRMT5的抑制活性并且具有对PRMT5的高选择性。

PRMT5不仅可以调控基因转录和蛋白修饰的过程，而且在肿瘤细胞的生长过程中，具有调控细胞增殖、分化、凋亡的作用，是目前极具潜力的肿瘤治疗靶点。但已发现的PRMT5抑制剂的药物活性不高，且对PRMT5的选择性低，从而限制了对PRMT5分子机制的研究进展，因此迫切需要靶向PRMT5的新型抑制剂的发现。

参考文献:

1, Hadjikyriacou, A; Yang, Y. Z; Espejo, A; Bedford, M.T. Clarke,S.G.Uniquefeaturesofhuman proteinarginine methyltransferase 9 (PRMT9)and its substrate RNA splicing factor SF3B2. J. Biol. Chem. , 290,16723−16743.

2, Antonysamy, S; Bonday, Z; Campbell, R. M, et al.Crystal structure of the human PRMT5:MEP50 complex. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. , 109, 17960−17965.

3, Zahid Q. Bonday, Guillermo S. Cortez, Michael J.Grogan et al. LLY-283, a potent and selective inhibitor of argininemethyltransferase 5, PRMT5, with antitumor activity. ACS Med. Chem. Lett. 23Apr .

4, Yuanxiang Wang. Protein Arginine Methyltransferase 5(PRMT5) as an Anticancer Target and Its Inhibitor Discovery. J. Med. Chem., 61, 9429−9441.

5, Fei Ye, Weiyao Zhang, Xiaoqing Ye, Jia Jin,Zhengbing Lv, Cheng Luo. Identification of Selective, Cell Active Inhibitors ofProtein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) through Structure¬Based VirtualScreening and Biological Assays. J. Chem. Inf. Model. 19 Apr .

6, Kongkai Zhu , Chengshi Jiang , Hongrui Tao , JingqiuLiu , Hua Zhang , Cheng Luo. Identification of a novel selective small-moleculeinhibitor of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) by virtual screening,resynthesis and biological evaluations. Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 28 () 1476–1483.

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