肿瘤领域重磅研究
（顶级期刊的馈赠）
在这个辞旧迎新的日子里，大医编祝各位读者们新年快乐，万事如意，工作顺利，生活幸福！
新年快乐
HAPPY NEW YEAR
在本期文章中，小编为您回顾肿瘤领域重要的基础和临床研究成果。
Nat Rev Cancer：
肿瘤染色体外DNA呈环状且高度开放，高度表达癌基因
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染色体外DNA (ecDNA)的癌基因扩增是癌症中的一个常见事件。由于并不像染色体那样高度压缩，ecDNA携带的基因表达水平很高，能够占到全癌基因组的前1%；此外，由于它的环形结构，让很多基因调控作用减弱，本来相距很远的基因也能够产生相互作用。在这些病例中，ecDNA获得的直接后果是驻留在染色体外元件上的癌基因的DNA拷贝数增加。更重要的是，从亲代癌细胞到子代细胞ecDNA的不均衡分配迅速增加肿瘤的异质性，从而提供肿瘤反应微环境诱导和治疗导致的应激因素和提供进化优势1。
图1 a在有丝分裂过程中，染色体DNA在两个子细胞间均匀分裂。b 染色体外DNA (ecDNA)缺乏着丝粒，分离可能不均匀。
Cell：肿瘤起始干细胞导致肿瘤在免疫治疗后复发
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在5月发表在《Cell》杂志上的重要文章中，来自美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员鉴定了阻止免疫疗法的肿瘤细胞，并对它们如何做到这一点提出了新的见解2。
研究者表示，免疫疗法在癌症治疗方面取得了重大的进步，患者的初始疗效非常明显。但是，癌症复发率令人失望。在这项新的研究中，Miao及其同事们培育出患有一种鳞状细胞癌的小鼠，它们对免疫疗法反应良好。利用这种癌症小鼠模型，他们发现一部分称为肿瘤起始干细胞的癌细胞通过产生CD80的分子在这种治疗中存活下来，这种分子位于这些癌细胞的表面上，并抑制体内免疫细胞的抗癌有效性。
Nat Genet：揭示19种肿瘤类型中肿瘤缺氧的常见标志物
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与正常该组织不同，肿瘤组织会在低氧环境中不断增殖，通常会获得对疗法耐受的能力并扩散到机体其它部位，成为了导致治疗耐受性和癌症转移的已知原因。但目前研究人员并不清楚缺氧（低氧）如何对肿瘤细胞产生影响。近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自多伦多大学的科学家们通过首次对人类肿瘤（尤其是前列腺癌）进行低氧环境下的癌症分析，揭示了肿瘤缺氧的分子特征3。
这项研究中，研究人员通过对来自19种不同类型癌症的8006份人类肿瘤样本进行分析（包括前列腺肿瘤），他们发现，常见的缺氧标志物或能帮助预测癌症的进展以及临床疗法的决策制定。
在10种肿瘤类型中，缺氧与基因组不稳定性升高有关。在所有19种肿瘤类型中，低氧性肿瘤都表现出特有的驱动子突变特征。研究者观察到在癌症中普遍存在低氧相关的miRNA失调，并在功能上验证了miR-133a-3p是一个低氧调节的miRNA。在局限性前列腺癌中，缺氧与色氨酸增多、PTEN等位基因缺失和端粒缩短有关。这些关联在多克隆肿瘤中尤为丰富。同时研究者表示，文章中他们所发现的在低氧癌症中常见的突变基因，以及低氧相关的肿瘤进化模式信息构成了进行低氧研究的最大资源库。
K药初治NSCLC 5年生存率达23.2%，经治患者达15.5% （KEYNOTE-001）
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以前非小细胞肺癌（NSCLC）5年生存率几乎不到5%。4月，免疫明星药物默沙东K药（帕博利珠单抗）再次被美国FDA批准，用于一线治疗III期不适合手术切除或明确的化疗或转移性的NSCLC患者，TPS≥1%（TPS：只在肿瘤细胞中计算PD-L1表达评分）。而此前，FDA要求K药一线治疗NSCLC，必须TPS≥50%。
KEYNOTE-001是迄今为止帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC患者的最长期随访研究。6月，ASCO大会公布了KEYNOTE-001的5年临床研究数据。结果显示，帕博利珠单抗单药治疗可显著提高晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存（OS）率4。
该研究从开始招募患者，共入组550例晚期NSCLC患者，其中未经治患者101例，经治患者449例。结果显示：18%的患者(100例)仍生存。初治患者5年OS率为23.2%，经治患者为15.5%，且PD-L1高表达患者的获益最大。未经治患者中，PD-L1表达≥50%时，5年OS率为29.6%；PD-L1表达＜50%者中则为15.7%；经治患者中，PD-L1表达≥50%时，5年OS率为25%，PD-L1表达1%~49%患者为12.6%，PD-L1表达＜1%者中仅为3.5%。
KEYNOTE-001研究证实帕博利珠单抗用于初治患者5年OS率达23.2%，经治患者达15.5%，这项研究结果对于原先只有5%晚期NSCLC患者生存5年而言具有里程碑式的意义。
JAMA Oncol :
CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性晚期乳腺癌（MONARCH 2）
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在过去的两年里，美国FDA已经批准了三种CDK4/6抑制剂，研究也充分表明这些药物可以提高激素受体阳性转移性乳腺癌患者的PFS率和生活质量。9月29日，《JAMA Oncology》杂志发表了MONARCH 2三期临床试验数据5。
MONARCH 2是一个全球性的、双盲的III期临床试验，患者均为激素受体阳性（HR+）、人体表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌患者。8月至12月间，669例患者被随机分配接受Abemaciclib+氟维司群（n=446）或安慰剂+氟维司群（n=223）。
结果显示，Abemaciclib+氟维司群组中位OS为46.7个月，而安慰剂+氟维司群组为37.3个月。无论患者是否绝经，都能从Abemaciclib+氟维司群联合疗法中获益。联合方案最常见的不良反应：中性粒细胞减少（29.9%）、腹泻（14.5%）、白细胞减少（11.1%）和贫血（9.1%）。
BMJ：含糖饮料增加肿瘤风险
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7月，一项刊登在国际杂志BMJ 上的研究报告中，来自巴黎第十三大学等机构的研究人员通过研究分析了含糖饮料（如加糖饮料和100%果汁）、人工甜味饮料与人群癌症风险之间的关系6。
这项研究中共有101257名成年参与者参与到了研究中，参与者的平均年龄为42.4岁，研究者对参与者随访5.1年，采用24小时重复饮食记录对含糖饮料和人工加糖饮料的消费量进行了评估，记录3300种不同食品和饮料的日常消费情况。研究的主要终点为饮料消费与整体、乳腺、前列腺和结直肠癌风险之间的关联。
研究人员发现，每日多摄入含糖饮料100ml会增加总体肿瘤风险18%；每日多摄入100%纯果汁100ml会增加总体肿瘤风险12%；每日多摄入含糖饮料100ml，会增加患乳腺癌风险22%。含糖饮料会显著增加参与者的总肿瘤及乳腺癌患病风险，但人工加糖饮料与肿瘤风险不相关；此外，100%果汁的消耗量与整体癌症的风险显著相关。
因此，饮用含糖饮料与总体癌症和乳腺癌的风险呈正相关，即使是100%果汁也会导致整体癌症风险增加。
NEJM：
奥拉帕利治疗BRCA突变的转移性胰腺癌
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既往研究发现，奥拉帕利（Olaparib）——一种PARP抑制剂，对胚系BRCA1/BRCA2突变的胰腺癌患者治疗有效。7月，一项刊登在国际杂志NEJM 上的研究报告中，科学家们就通过研究评估了PARP抑制剂用于胰腺癌维持治疗的3期临床试验（POLO）7。文章中，研究人员招募携带胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者进行研究，这些患者均接受过≥16周的一线含铂治疗且疾病未发生进展，患者按3∶2随机分配至奥拉帕利（300mg，每天两次）维持治疗组或安慰剂组。
研究人员共筛选到了3315例患者，其中247例患者携带胚系BRCA突变，154例进入随机分组，包括治疗组92例，对照组62例；研究结果表明，无论患者之前对含铂化疗的反应如何，相比对照组而言，奥拉帕利维持治疗组的无进展生存期（PFS）得到了显著改善，中位PFS分别为7.4个月和3.8个月（HR 0.53；95% CI 0.35-0.82；P=0.0038）；而且从第6个月开始，奥拉帕利维持治疗组患者的无进展生存比例是对照组的2倍。
本文研究结果表明，对于含铂化疗后未进展的胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者，奥拉帕利维持治疗能使患者的无进展生存期明显长于安慰剂组，且能让患者的疾病获得临床改善。
Nature：
转移性实体瘤的全癌全基因组分析
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癌症转移是癌症主要的死亡原因，并与治疗效果差有关。需要更好地了解晚期癌症的特征，以帮助适应个性化治疗，减少过度治疗和改善结果。今年7月发表在《Nature》杂志上的研究，描述了据我们所知最大的转移性实体肿瘤基因组的泛癌症研究，包括2520对肿瘤和正常组织的全基因组测序数据，分别以106×和38×的中位深度分析，并调查了7000多万个体细胞变异。
研究结果显示，转移病灶的特征性突变差异很大，突变反映了原发肿瘤的类型，全基因组复制事件的发生率很高(56%)。个体转移病灶相对均匀，绝大多数(96%)的驱动突变是克隆性的，多达80%的肿瘤抑制基因通过不同的突变机制双等位性失活。虽然转移性肿瘤基因组显示出与原发肿瘤相似的突变情况和驱动基因，但我们发现，这些特征可能有助于对个别患者的治疗或耐药性作出反应。研究者实施了一种方法，以审查临床相关的关联及其可操作性的潜力。对于62%的患者，确定了基因变异，这些变异可能被用来将患者分层，使其接受已经批准或正在临床试验的治疗。这证明了全面的基因组肿瘤图谱对癌症精准治疗的重要性。
图4 转移性肿瘤突变负荷
参考文献
1. Verhaak RGW et al. Extrachromosomaloncogeneamplification in tumour pathogenesis and evolution. Nat Rev Cancer. May;19(5):283-288.
2. Miao Y et al. Adaptive Immune Resistance Emerges from Tumor-Initiating Stem Cells. Cell. May 16;177(5):1172-1186.e14.
3. Bhandari V et al. Molecular landmarks of tumor hypoxia across cancer types. Nat Genet. Feb;51(2):308-318.
4. Hamid O et al.Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab inKEYNOTE-001. Ann Oncol. Apr 1;30(4):582-588.
5. Sledge GW Jr et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Sep 29.
6. Chazelas E et al.Sugary drink consumption and risk of cancer: results from NutriNet-Santé prospective cohort. BMJ. Jul 10;366:l2408.
7. Golan T et al.Maintenance Olaparib for GermlineBRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. Jul 25;381(4):317-327.
8. Priestley P et al. Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours. Nature. Nov;575(7781):210-216.
排版 |Terrell
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