·综 述·
超声内镜引导下射频消融治疗胰岛素瘤的研究进展▲
覃凤燕 覃山羽* 姜海行
(广西医科大学第一附属医院消化内科，南宁市 530021)
【提要】基于超声内镜引导下细针穿刺活检术(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)的超声内镜引导下细针注射术(endoscopic ultrasound guided-fine needle injection，EUS-FNI)开始逐渐应用于临床，为胰岛素瘤的介入治疗提供了新方法。射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)是近年来被证实为一种微创、安全的方法，主要用于发生在肝脏、肾上腺、肾脏、骨骼及肺脏等的实体肿瘤。本文就超声内镜引导下射频消融术(endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation，EUS-RFA)治疗胰岛素瘤的研究进展及其治疗原理、操作过程、疗效及并发症作一综述。
【关键词】胰岛素瘤；超声内镜；射频消融；治疗
胰岛素瘤又称胰岛β细胞瘤，是最常见的胰腺神经内分泌肿瘤；他以分泌胰岛素并引起发作性低血糖症状为主要特征，是器质性低血糖中最常见的病因。胰岛素瘤临床较少见，其年发病率为1～4/100万，仅占胰腺肿瘤的1.0%～2.0%，女性患者发病率略高于男性[1，2]。本病90.0%以上为胰岛β细胞的良性肿瘤，约90.0%为单发，约90.0%瘤体直径≤2 cm，约90.0%肿瘤位于胰腺内，胰头、体、尾部的发生率各占1/3[3]。功能性胰岛细胞瘤占胰岛素瘤的多数，患者常由于低血糖而出现严重的临床症状及其他并发症。由于胰岛素瘤起病隐匿、症状不典型、瘤体较小等原因，临床上容易被忽视和误诊。
自1938年Whipple[4]首次描述 Whipple 三联症以来，典型的临床表现和各项生化指标检测仍是定性诊断胰岛素瘤的主要方法。但胰岛素瘤的定位诊断仍是临床难点。随着各种影像学技术的应用，尤其是超声内镜(EUS)的出现，使胰岛素瘤的定位诊断率有了明显提高。EUS可以发现其他影像学检查未能发现的小肿瘤(≤2 cm)，并且通过EUS-FNA可以获得组织样本做细胞学检查，对胰腺占位病灶作出细胞学诊断，同时可以通过免疫组化检测活检物的特异性标志物，作出精确的定性诊断[5]。EUS-FNA与传统的腹部超声或CT引导穿刺相比，避免了腹部皮下脂肪、肠腔空气或腹水等因素的影响，穿刺成功率从20.0%～30.0%提高到91.0%，同时穿刺可能导致的并发症也大为减少。最近的多项研究[6～9]表明，EUS-FNA对胰腺占位性病变的诊断敏感性为85.9%～92.0%，特异性高达93.9%～98.0%。
1 研究背景
胰岛素瘤的治疗方法包括药物治疗和手术治疗。药物治疗主要有二氮嗪、奥曲肽等，这类药物不良反应多，疗效不确切。过去认为，手术切除肿瘤是治愈胰岛素瘤的根本手段,有研究报道,手术治疗肿瘤的远期生存率大于85.0%，但手术创伤性大、并发症多、住院时间长、治疗费用高等是不可忽视的问题。另外，由于瘤体直径小，术中无法找到病灶，肿瘤邻近主胰管或大血管使手术风险增加等原因导致外科手术不能成功治愈胰岛素瘤。
射频消融术主要用于发生于肝脏、肾上腺、肾脏、骨骼及肺脏等的实体肿瘤，是近年来被证实为一种安全的方法。RFA的基本设备由射频发生器、治疗电极和中性电极板组成。RFA治疗肿瘤的机制为：将射频电极插入肿瘤组织后通电，通过射频电流方向的改变引起局部组织中离子、蛋白质、水分子等极性分子震荡、摩擦产热，使局部温度达80℃～100℃，从而达到使肿瘤组织及其邻近的可能被扩散的组织凝固坏死的目的，坏死组织在原位被机化或吸收。温度达到49℃～70℃可使细胞发生不可逆的损伤(变性)；70℃～100℃时细胞发生不可逆转的凝固性坏死(胶原转化成糖原)；100℃～200℃时细胞干燥(细胞内外水分被蒸发)，200℃以上时，细胞碳化。临床上进行肿瘤RFA时一般将温度控制在90℃～100℃。
EUS作为内镜领域中一种成熟的技术，在消化道及胰胆系疾病诊断中有着不可取代的作用，已从单纯的检查发展为EUS引导下的各种介入治疗，为胰腺疾病的介入治疗提供了新方法。EUS-RFA的步骤主要分为：①在EUS的引导下将穿刺针穿刺入病灶部位，拔出针芯并插入直径1Fr(1Fr≈0.33 mm)的射频消融针。②当RFA针前端到达穿刺针针尖部位时，保持RFA针在病灶内不移动，同时回撤穿刺针约2 cm，使RFA针前端2 cm长的加热区与病灶直接接触。③设置高频电发生器的电极模式，设定功率，拟定消融时间，以超声下见沿RFA针道胰腺低回声病灶逐渐变为高回声带为目的。④RFA结束后等待冷却1 min，将RFA针退至穿刺针内，共同退针。⑤当病灶较大时，可与前一针道相隔约1～1.5 cm处选择第二针道，再次进针，重复RFA；或根据病灶大小采用多针道EUS-RFA。
2 动物实验研究
1999年Goldberg等[10]应用EUS-RFA在活体猪的胰腺上进行实验，病理结果显示消融部位的胰腺组织出现了凝固性坏死，并且术后无并发症发生，从而证明了EUS-RFA治疗胰腺肿瘤是安全、可行的。Carrara等[11]用带有二氧化碳低温冷却的消融针对14只猪胰腺组织进行EUS-RFA，术后2只出现了胰腺炎组织学改变，但仅其中1只出现症状；进一步证实了EUS-RFA的安全性。由于RFA作用于组织时产生的热量较高，并产生较大的阻抗，而冷冻技术产生的二氧化碳能对抗RFA产生的热量，降低阻抗，从而达到较大的作用时间及消融范围。已有研究报道[12，13]，在活体猪胰腺组织上成功运用此项技术，且术后病理提示消融组织同样出现了凝固性坏死。Gaidhane等[14]对5只活体猪胰头进行RFA，所有猪都能耐受手术，其中1只发生20%范围的急性胰腺炎。Kim等[15]在10只活体猪胰腺体部和尾部行EUS-RFA，使用功率为50W，消融时间6 min，病灶出现凝固性坏死的平均范围是(23.0±6.9)mm，术后无相关并发症，从而证实了在活体猪胰腺体尾部实施EUS-RFA是安全、可行的。，Fegrachi等[16]在11只活体猪靠近十二指肠及肠系膜血管的胰腺及胰尾部组织采用十二指肠腔内冷却和不冷却对比的方法行EUS-RFA，结果显示，不采用十二指肠冷却，RFA可诱导致十二指肠壁热损伤，而采用十二指肠冷却,没有观察到损伤；在肠系膜血管附近的15 mm进行RFA是不导致血管损伤的最小距离,没有血栓或出血的并发症发生；从而证明，猪胰腺有RFA足够的消融区，可以通过十二指肠腔内冷却的方法来防止肠壁及邻近血管的热损伤，而不导致消融功效的损失。，许威等[17]对6只活体猪胰腺分别采用EUS引导下经胃壁穿刺和开腹直视下射频消融治疗，总结出了EUS-RFA在猪胰腺组织射频消融的最佳功率是10 W。上述的研究结果表明，EUS-RFA在动物实验研究的结果初步证实了胰腺组织的射频消融是安全、可行的，这为其在临床应用上提供了理论依据。
3 临床应用研究
射频消融术已成功应用于肝脏实体肿瘤的治疗[18]，也有研究报道RFA可用于控制神经内分泌瘤肝转移的症状[19，20]，RFA在胰腺转移癌及原发胰腺癌的治疗上也有一些经验性报道[21]。Elias等[22]运用RFA治疗了两例肾癌并胰腺转移的患者，其中一例患者采用术中对胰腺钩突及胰尾进行射频消融，该病人术后并发中度胰腺炎导致胰瘘，且由于脾动脉内假性动脉瘤形成而不得不接受再次剖腹手术；第二例是对4个胰腺转移病灶进行射频消融，术后发生了重症坏死性胰腺炎。Varshney等[23]采用射频消融治疗3例无法手术切除的胰头癌患者，整个过程中无重大并发症发生。Matsui等[24]运用RFA治疗20例不可切除的胰腺癌患者，所有患者的临床症状得到不同程度的缓解，其中2例出现了较为严重的并发症(消化道大出血和腹腔感染所致的败血症)。
，Litvak等[25]报道了在开腹手术中应用射频消融治疗不可切术的胰腺胰岛素瘤并获得成功。Jurgensen等[26]和国内覃山羽等[27]报道了运用EUS引导下无水酒精注射成功治疗了胰腺胰岛素患者，且疗效显著。，Limmer等[28]报道了一例无法耐受手术的老年女性胰尾部胰岛素瘤患者行CT引导下RFA治疗并获得成功，并且在随访过程中患者无低血糖再发，复查CT提示肿瘤消失。，Akhlaghpoor等[29]成功地为一例因手术失败的男性胰岛素瘤患者实施CT引导下射频消融治疗。，Prochazka等[30]首次采用腹腔镜引导下射频消融术成功治疗一例75岁老年女性功能性胰岛素瘤患者，无出血、感染、胰腺囊肿等术后并发症发生，通过3个月的随访，该患者无低血糖症状再发。，Rossi等[31]采用射频消融成功治疗了10例胰腺神经内分泌瘤患者；其中7例采用经皮B超引导，1例行EUS引导，另外两例行术中射频消融，无死亡病例报道，3例术后发生了急性胰腺炎，其中两例发展成为胰腺假性囊肿，分别经皮超声和超声内镜引流后好转，随访时间12～60个月(平均34个月)，所有患者临床症状有不同程度的改善，血清学监测指标波动在正常范围内，无复发病例。，Pai M等[32]应用EUS-RFA治疗10例胰腺肿瘤，其中8例为胰腺囊性肿瘤，2例胰腺神经内分泌瘤，所有患者均成功实施EUS-RFA，术后恢复良好，无重大并发症发生。同年，Lakhtakia S等[33]首次采用EUS-RFA治疗3例功能性胰岛素瘤，随访时间为11～12个月，所有患者临床症状得以缓解，且无并发症发生。
EUS-RFA正式应用于临床后，目前主要用于胰腺神经内分泌肿瘤、眼恶性黑色素瘤肝转移、胰腺导管内乳头状瘤等的治疗。根据目前的研究报道，初步阐明了EUS-RFA治疗胰岛素瘤是安全、有效的，但仍需要大样本的随机对照试验来进一步证实。
4 仍待解决的问题
4.1 穿刺针的选择 EUS-RFA是基于EUS-FNA发展起来的，EUS-FNA常用的穿针为19G、22G、25G。Limmer等[28]用16G穿刺针行CT引导下射频消融治疗胰岛素瘤，并获得成功。Rossi等[31]的研究中，经皮超声引导采用17G穿刺针，经EUS引导下的射频消融采用22G穿刺针。Pai M等[32]对胰腺肿瘤行EUS-RFA时所用的穿刺针为19G和22G。现有的文献报道中，用于治疗胰腺肿瘤的射频消融穿刺针多为19G和22G，亦有使用其他型号穿刺针的研究报道。关于穿刺针的选择主要依据超声仪器的配置情况及临床医生的个人偏好，目前尚无统一标准。
4.2 射频消融功率及消融时间的判断 Gaidhane等[14]在活体猪胰腺组织上行RFA，所用的消融功率为4～6 W，消融时间为0.8～4.3 min；而Kim等[15]使用的消融功率为50 W，消融时间为6 min。许威等[17]对6只活体猪胰腺分别采用EUS引导下经胃壁穿刺和开腹直视下射频消融治疗，总结出了EUS-RFA在猪胰腺射频消融的最佳功率是10 W。Rossi等[31]的研究中，经皮超声引导时设定的射频功率为20～50 W，消融时间为6～12 min；而经EUS引导时的射频功率设置为10～15 W，消融时间为6 min；而术中射频消融的方法同经皮超声引导。Pai M等[32]对胰腺肿瘤患者行RFA采用的射频功率为5～25 W，每次消融时间为2 min。国内潘鹏等[34]探讨不同功率、时间下射频消融对离体猪胰腺的消融范围，建立关于射频对离体猪胰腺消融的回归方程，然而目前为止，未见有进一步的临床研究。目前RFA治疗胰腺肿瘤的射频消融功率及消融时间主要参照肝脏肿瘤的射频消融方法，亦尚无统一标准。总体说来，消融功率越大、时间越长，组织的消融范围越大、坏死越严重，而相关的并发症发生风险也越高。
5 关于EUS-RFA并发症的问题
虽然RFA被认为是一种安全的方法，但是其可能发生的并发症必须引起重视。电极针所致穿刺部位损伤的并发症，主要有出血、感染、胰腺炎、胰腺假性囊肿、血肿、肿瘤播散等[35]；预计目标区域外的热损伤，包括十二指肠、胆总管、横结肠、门静脉、腹膜血管及胃等部位，其中以肠损伤最为严重[22]。与肝脏肿瘤的射频消融不同(其周围通常是正常的肝脏组织)，胰腺的RFA易导致胰腺邻近重要解剖结构热的损伤，其中胰管热损伤可能增加胰漏的风险或形成胰瘘，目前尚未有关于EUS-RFA治疗胰腺肿瘤时为避免胰管热损伤的最小安全距离的研究报道。一般来说，以下三种可能的并发症需考虑与射频方法有关：①穿刺后出血；②由于长时间持续导热所致的射频消融术后血栓形成；③由于不正确的定位电极所致严重的热损伤，特别是在下腔静脉。Akhlaghpoor等[29]认为，采用直径较小的电极以及病人正常的凝血功能可有效降低穿刺后出血的发生风险；且缩短总的射频时间以及利用血液流动的冷却效应，能明显降低血栓形成的发生风险；通过EUS准确定位胰岛素瘤，并且在直视下应用双相电极并且在两电极之间做孤立的标记，上述的风险是可以减低的。
总之，现有的研究表明，EUS-RFA是一种安全、可行的新方法，具有微创、疗效显著、并发症少等优点，在胰岛素瘤的临床治疗方面具有广泛的应用前景。但目前主要在动物研究中的相关报道较多，在临床应用方面报道尚少。
参 考 文 献：
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▲基金项目：国家自然科学基金(编号：31360221，81260083)；广西教育厅高等学校科学研究资助项目(编号：LX076)
作者简介：覃凤燕(1988～)，女，在读硕士，研究方向：消化内镜临床应用。
【中图分类号】R 736
【文献标识码】A
【文章编号】1673-6575()04-0547-04
DOI：10.11864/j.issn.1673..04.22
(收稿日期：-04-20
修回日期：-06-17)
*通讯作者
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