HPV相关下生殖道鳞状上皮肿瘤性病变，在不同部位其生物学行为也有所不同。本期请看根据斯坦福大学医学院病理专家Eric J. Yang在《Surgical Pathology Clinics》杂志专门综述进行的相关编译介绍之外阴、肛管肛周部分。
推荐阅读妇科医师、外科医师、肿瘤科医师、临床医师、病理医师、病理技术员、病理学教师、细胞学医师、检验科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。外阴概述对于下生殖道而言，外阴上皮内病变非常特殊，因为它们至少有两种明确的异型增生发生过程，即分别为HPV相关、HPV无关。HPV相关者常视为经典型（classic）、或普通型（usual）外阴上皮内病变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN），其生物学行为、形态学特征均与本系列文章中前述宫颈、阴道相关病变一致。因此，对于外阴HPV相关鳞状细胞病变也采用统一的二分类命名方案，即LSIL对应VIN1、HSIL对应VIN2-3。相反，非HPV相关的外阴异型增生大部分为分化型（differentiated）VIN（dVIN）、或单纯型（simplex）VIN，其流行病学、生物学、形态学及临床行为均与HPV相关病变不同。非HPV相关的外阴异型增生我们会在后期专文详述。大体特征HPV相关的VIN大体可表现为斑块样、丘疹状、疣状病变，色泽不一，可有白色、粉色、红色、褐色等，伴瘙痒或烧灼感。可以仅为极小灶的病变，也可以广泛累及整个外阴。常见多发病变。需要指出的是，组织学表现为HSIL的皮肤多灶性小斑块称之为鲍温样丘疹病（Bowenoid papulosis），其临床具有特殊性，如自发消退几率较高。因此，尽管不再推荐使用曾经用于皮肤癌前病变的Bowen病这一名称，但鲍温样丘疹病却因其临床意义、预后较好等情况需要特别注意。镜下特征肉眼可见的外阴被覆鳞状上皮，阴道前庭处为非角化鳞状上皮，其他部位为角化鳞状上皮。上皮下间质内可见前庭大腺（major vestibular gland）、前庭小腺（minorvestibular gland）、尿道旁腺（paraurethral gland）、小皮脂腺单位（pilosebaceous unit），且与鳞状上皮相连。尽管皮肤表层多见角化，但这一点并不能可靠的区分皮肤与黏膜。常见疣状改变（表面呈尖刺状，伴显著角化过度、颗粒层显著），但并无特异性。总体而言，HPV相关的阴道鳞状上皮病变镜下形态与其他下生殖道部位的相应病变无法区分。诊断要点外阴LSIL及HSIL的主要诊断依据是HE染色中形态学表现，个别情况下需结合p16免疫组化结果。鉴于有诸多其他类似的肿瘤性病变（详见后续鉴别诊断部分），因此外阴HSIL可能需要加做其他检测，如p53免疫组化、HPV的原位杂交等。外阴表浅浸润性鳞状细胞癌对应AJCC分期的T1a、FIGO分期的1A，具体是指：肿瘤≤2cm，局限于外阴或会阴部，间质浸润深度≤1mm；此处浸润深度是指自对应周围真皮乳头处的上皮间质交界处、直至浸润最深处的距离。表浅浸润性鳞状细胞癌可以仅手术切除而不必进行淋巴结清扫。与宫颈管腺体受累时的情况一样，如果外阴HSIL累及小皮脂腺单位而被斜切的话，则可能会类似表浅浸润。预后外阴LSIL大部分会自发消退，进展为HSIL者罕见。尽管未经治疗的HSIL由于涉及研究中的伦理问题等，因此自然病程还不清楚，但目前认为有相当一部分会进展为浸润性癌，且这一转化时间不足8年。鉴于外阴HSIL中偶见有癌的存在，因此推荐进行广泛切除、直至切缘阴性（距可见病变0.5-1cm）；无浸润者也可以考虑消融等局部治疗。需要注意的是，dVIN进展为浸润性癌的风险、以及速度均高于外阴HSIL。肛管及肛周概述最近几十年来，肛门癌的发生率以每年2%的速度迅速增加，且其发病风险在有同性性行为的HIV阳性男性中极高，发生率约为每十万人131例。肛门的癌大部分（85%）为鳞状细胞癌，其中90%为HPV感染所致。HPV相关的肛门及肛周上皮内病变在生物学行为、形态学表现方面等同于下生殖道其他部位的相应病变。因此建议也采用统一的二分类命名方案，即：LSIL对应肛门上皮内瘤变（anal intraepithelial neoplasia，AIN）1级或肛周上皮内瘤变（perianalintraepithelial neoplasia，PAIN）1级，HSIL对应AIN2-3或PAIN2-3。大体特征高分辨率肛门镜可用于肛管活检时的观察。与阴道镜检查一样，也可用醋酸来观察其醋酸白现象及血管异常。病变与齿状线的关系很有临床意义，因为齿状线上下的血供、淋巴回流及神经分布等均有显著差异。齿状线上的病变主要向髂内淋巴结播散，而齿状线下的病变主要引流至腹股沟浅淋巴结。镜下特征肛管的组织学表现，从近端到远端分别为：结直肠区、移行带、鳞状黏膜、肛周皮肤。根据定义，结直肠区为纯粹的腺上皮，而鳞状黏膜及肛周皮肤为纯粹鳞状上皮。肛管处的移行带是指自齿状线、至新生鳞柱状上皮交界处的鳞状化生区域，因此其上皮类型表现不一。移行带的上皮典型情况下为多种组织学表现的混合，具体如鳞状上皮（不成熟鳞化、或有糖原表现的鳞状上皮）、腺上皮（结直肠黏膜）、伴类似鳞状上皮中基底细胞层的复层柱状至立方状上皮。这种组织学表现与宫颈处移行带上皮显著不同，这也可以解释尽管肛门处癌和宫颈癌均为鳞柱状交界，但肛门处癌的发生率显著低于宫颈癌。肛门移行带、鳞状黏膜、肛周皮肤的LSIL、HSIL、浸润性鳞状细胞癌其实无法可靠区分出不同位置，但一般发生于移行带和鳞状黏膜者类似宫颈处相应病变，发生于肛周这则类似外阴皮肤病变。鉴别诊断移行带与鳞状黏膜区域的SIL鉴别诊断和宫颈处相应病变的鉴别诊断相同，基本围绕着不成熟鳞化展开，详见本系列文章的宫颈部分。肛周皮肤的SIL鉴别诊断则与外阴处相应病变的鉴别诊断相同。个别需特殊提及的鉴别诊断详见下述。1. 肛门移行带上皮反应性改变移行带上皮由于呈复层表现、且鳞状上皮缺乏成熟现象，因此应注意和不成熟鳞化鉴别。免疫组化p16在反应性移行带上皮与HSIL鉴别中可能有帮助。发生于移行带上皮的LSIL也会与宫颈化生性LSIL相似，比如可与HSIL混淆；此时应主要根据形态学特点鉴别二者，不适合根据p16免疫组化结果来鉴别。2. 痔低倍镜下，痔可能会类似湿疣（LSIL）。临床上，痔常见于肛周，形态学上为显著扩张的血管、且常伴血栓形成。其上皮可以出现棘层增厚，但一般无乳头状凸起及上皮脚增宽。细胞核一般形态温和，但伴炎症时可以出现细胞核的反应性改变。诊断要点LAST方案建议，LSIL、HSIL的诊断主要根据HE切片中的形态学、某些情况下结合免疫组化p16而做出。肛门处的表浅浸润性鳞状细胞癌是指可以完全切除，且浸润深度≤3mm而最大宽度≤7mm。肛管处的表浅浸润性鳞状细胞癌则纳入了T1期病变而未进一步分出来。不过，由于肛管处病变手术治疗的并发症问题，因此对于早期浸润性病变可以尝试保守治疗。预后肛门处SIL的自然病程还未明确。尽管一般认为其他部位LSIL出现进展的比例较低，但肛门处LSIL进展为HSIL的几率可能较高，主要是由于易感人群一般会是免疫抑制状态（如HIV阳性、器官移植患者等），且肛门镜下活检相对困难。HSIL进展为浸润性癌的时间约5年，但目前尚缺乏高质量的前瞻性研究。目前尚无肛门癌预防方面的标准筛查方案，但有一项多中心III期临床研究正在进行，即肛门癌/HSIL预后研究（Anal Cancer/HSIL Outcomes Research，ANCHOR）。
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