引言对于外阴鳞状上皮病变来说，最重要的是分清是否与HPV有关，因为二者的临床生物学行为、病理表现等均有显著差异。本期请看根据斯坦福大学医学院病理专家Eric J. Yang在《Surgical Pathology Clinics》杂志专门综述进行的相关编译介绍之外阴HPV相关鳞状上皮病变鉴别诊断。推荐阅读妇科医师、外科医师、肿瘤科医师、临床医师、病理医师、病理技术员、病理学教师、细胞学医师、检验科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。外阴HPV相关鳞状上皮病变鉴别诊断分化型VIN外阴HSIL鉴别中最为关键的是非HPV相关的外阴异型增生，即分化型（differentiated）VIN（dVIN）。dVIN是与HPV无关的高级别异型增生，与角化型鳞状细胞癌之间关系密切。临床上，dVIN主要发生于绝经后女性；常发生于生殖道慢性炎症性皮肤病背景之上，如硬化性苔藓。分子遗传学方面，常有TP53突变，且该突变可见于dVIN区域及其相邻的浸润性鳞状细胞癌成分中，这也支持二者之间存在进展关系。形态学上，dVIN特点为基底细胞异型性（细胞核增大、拉长、深染）、胞质突然成熟（副基底层细胞的胞质含量显著增加、嗜酸性增强），出现显著细胞间桥。核分裂一般局限于基底层细胞及副基底层细胞，但上皮全层均可出现角化不良细胞。低倍镜下可见棘层增厚，表皮突拉长、分支。免疫组化p53一般在基底层呈连续的强阳性（可能扩展至副基底层）、或完全缺失（符合野生型表现）。
图1. 外阴dVIN。
图2. 外阴dVIN中p53免疫组化表达模式。
HSIL和dVIN均为最典型的情况下，二者鉴别并不困难。不过，有研究称基底样（basaloid）dVIN与HSIL非常相似。相反，HSIL伴慢性单纯性苔藓（lichen simplex chronicus，LSC）时，形态学上可能与dVIN无法鉴别。
图3. 伴慢性单纯性苔藓的HSIL。
免疫组化p16联合p53可能使得HSIL和dVIN的鉴别相对简单，HSIL中p16呈大片阳性而p53阴性，dVIN则p16阴性、p53呈基底层阳性。不过实际应用中也有某些陷阱：最近有研究称，HSIL伴慢性单纯性苔藓时p53着色模式为副基底层及中层细胞弱阳性至中等程度阳性，并扩展至基底层着色。如不仔细评估，可能会将其误判为基底层p53阳性而做出dVIN的诊断。
图4. 伴慢性单纯性苔藓的HSIL免疫组化，p53（左）及p16（右）。
反应性或炎症性皮肤病变长期抓挠可出现前述慢性单纯性苔藓的形态学表现，其特点为表皮增生、颗粒层显著，表面角化过度。可以存着棘层增厚、上皮反应性改变，但角质细胞成熟正常，无明显、弥漫性的细胞学异型性。反应性鳞状上皮可出现海绵状表现，并可见核仁，但HSIL的胞质会表现为合体样，核仁并不明显。免疫组化p16呈大片的阳性表达，支持HSIL而非反应性改变。上皮为反应性改变的情况下，建议做特殊染色如PAS-D、银染等排除真菌感染可能。
图5. 慢性单纯性苔藓。
脂溢性角化病脂溢性角化病中基底层上皮细胞的增生，导致表皮增厚并有角质囊肿形成；但脂溢性角化病中细胞核形态温和，且与真皮之间的分界平坦。表面有网篮状角化过度，但无角化不全或致密的角化过度。脂溢性角化病的形态学与湿疣（尤其细胞学改变轻微者）有显著重叠，实际上外阴脂溢性角化病是否为HPV相关病变还有争议，也有研究在相当一部分生殖器脂溢性角化病中检出了HPV（多为6型）。不过，对于临床治疗而言，脂溢性角化病和湿疣的鉴别不是那么重要，二者进展为癌的风险均较低。与高分化疣状乳头状肿瘤的鉴别有时候仅凭表浅的活检标本，很难在组织学上鉴别疣状癌及外生型湿疣。对于生殖器部位来说，有人将疣状癌和巨大湿疣视为同义词；不过，本文原作者认为最好还是根据HPV情况将二者区分开来。疣状癌与HPV感染无关，肿瘤特点为鳞状上皮棘层显著增生，呈宽大推挤性向下方间质侵犯，前缘分界清晰。根据定义，疣状癌中无细胞学异型性（包括病毒所致的细胞学改变）。临床病史也很关键，因为疣状癌可表现为生长缓慢、复发或治疗效果不佳的较大湿疣。相反，巨大湿疣多与低危型HPV（6型或11型）有关，呈外生型生长且细胞呈病毒感染改变。小活检标本中，巨大湿疣与典型湿疣可能无法区分。也有继发于巨大湿疣的浸润性鳞状细胞癌报道。
图6. 疣状癌。
与乳腺外Paget病的鉴别乳腺外Paget病的特点是表皮内单个或小巢状散在体积较大的恶性细胞。肿瘤细胞的核大、染色质空泡状，可见显著核仁，胞质丰富、淡染，偶见胞质内空泡。乳腺外Paget病需注意鉴别同时或异时发生的结直肠癌、尿路上皮癌Paget样播散。不过，罕见情况下也有呈Paget样生长的HSIL病例，这种情况下异型鳞状上皮单个散在或呈巢状，遍布上皮全层。这种情况下HPV原位杂交最有帮助，因为乳腺外Paget病及其他肿瘤的Paget样播散均与HPV感染无关。此外还应注意，常用免疫组化在这种情况下存在某些陷阱，如个别乳腺外Paget病中会有p16阳性、而部分HSIL中会有CK7的阳性。尿路上皮癌的Paget样播散尤其要提高警惕，因为尿路上皮癌可以表现为p16和p63阳性，而HSIL则可能出现GATA3的弱阳性表达。
图7. 伴Paget样播散的HSIL（左）及HPV原位杂交（右）。
小结通过五次文章编译，我们对HPV相关的下生殖道鳞状上皮肿瘤性病变进行了详尽介绍。随着相关诊疗方案的进展，目前的病理诊断已不仅局限于性质的判定，相关生物学指标也对临床有着重要意义，比如HPV感染情况。希望一系列编译文章能对大家的日常工作有一定帮助。全文完
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